178804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- hidroxiaporfin-származékok előállítására
178804 4 Â jelen találmány szerinti eljárás különösen alkalmas olyan vegyületek előállítására, melyeknél R1, R3 és/vagy R4^ jelentése metil- vagy etil-csoport, és amelyeknél R3 és R4 együtt is alkothat egy metilénvagy egy etiléncsoportot, R2 jelentése előnyösen egy hidrogénatom, vagy egy metil-, etil-, propil-, acetilvagy trifluoracetil-csoport. A találmány szerinti eljárással nyerhető legfontosabb és legjelentősebb vegyületek azok, melyek a következő csoportokat tartalmazzák: R1, R3 és R4 metilcsoport, vagy R3 és R4 együtt egy metiléncsoport: és R2 egy hidrogénatom, vagy egy metil-trifluoracetilcsoport. Ha a (±)-N-trifluoracetil-norcodamint (II: R1 = R3 = R4 = metil-csoport, R2 = —COCF3) vanadilkloriddal oxidáltuk, azt tapasztaltuk, hogy —15 °C-on vezetve a reakciót már 5 perc múlva, a reakciókeverék vékonyrétegkromatográfiás analízise szerint, a reakció melléktermékek képződése nélkül gyakorlatilag kvantitatíve végbement. A találmányunk szerinti eljárás kivitelezésénél előnyösen úgy járunk el, hogy a II általános képletű 7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékot valamely szerves oldószerben feloldjuk, mely oldószer az adott reakciókörülmények között inert, és legalább egy ekvivalens mennyiségű, előnyösen feleslegben alkalmazott trifluorecetsav jelenlétében, —70 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen —20 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten, legalább ekvivalens mennyiségű, előnyösen feleslegben alkalmazott vanadilkloriddal re agái ta tjük A felhasznált inert oldószer előnyös esetben egy klórozott szénhidrogén, különösen alkalmas a metilénldorid, kloroform, diklóretán és a széntetraklorid. A reakciónál 1 mól tetrahidroizokmolinra 1—3 mól, előnyös esetben 1,3-2,5 mól vanadilklorid használható fel. Ha kívánatos, a vanadilkloridot egy kémiailag inert oldószerben alkalmazhatjuk, mely oldószer oldja a tetrahidroizokinolint. Mikor a vanadilkloridot a reakciókeverékhez hozzáadjuk, akkor ennek színe azonnal sötétzöld-sötétkék színűre változik. A reakciókeverék vékonyrétegkromatográfiás analízise szerint az oxidativ dközáció 5-15 perc alatt gyakorlatilag kvantitatíve végbemegy. A reakciótermékek izolálása céljából a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot víz és egy szerves oldószer között megosztjuk, adott esetben alkálikussá átalakítva ammóniával vagy nátriumkarbonáttal vagy bikarbonáttal. Az extraktumnak szokásos módon történő feldolgozása után nyert nyers terméket kristályosítással és/vagy kromatográfiás módszerrel tisztíthatjuk. A feldolgozás különösen előnyös módon megy végbe, ha a reakciónál trifluorecetsavat használunk. Ennél az eljárásnál az I általános képletű reakciótermékeket, amennyiben ezek egy bázikus nitrogénatomot tartalmaznak (R2 jelentése nem adlcsoport), rendszerint tiszta formában, mint a trifluorecetsav könnyén kristályosodó sóit izoláljuk, és mint ilyeneket tisztítjuk. E célból a reakciókeveréket a trifluorecetsav és lehetőség szerint az oldószer sztrippelése, elűzése 3 után, vízbe felvesszük, és kloroformmal extraháljuk, melyben a trifluoracetátok meglepő módon könnyen oldódnak. Ezzel a módszerrel a termékek különösen könnyen elkülöníthetők a vanádiumsóktól, míg bázikus körülmények között a kivált csapadékot a vanádiumsóktól sokkal nehezebb elválasztani és izolálni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes intermedierek, például bizonyos gyógyszerek előállításánál: ilyen például a glaucin és hasonló antitusszív hatású vegyületek. A kiindulási anyagként alkalmazott 7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinok az irodalomban már ismertetett eljárásokkal állíthatók elő (cf. J. Org. Chem., 41, 4050, lábjegyzet 6/1976) és enantiomorf alakban vagy enantiomorfok keverékeként használhatók fel. Az alábbi példák a találmány további magyarázatául szolgálnak. 1. példa (±)-l -Hidroxi-2,9,10-trimetoxiaporfin [(±)-thalicmidin] 0,9 g (2,63 mól) (±)-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1-veratril-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolint [(±)-codamin] (előállítást lásd Tetrahedron, 23, 2563, 1967) 10 ml ecetsavban feloldunk, és —10 °C-ra lehűtjük, mindennemű nedvesség kizárásával. Ezen a hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, cseppenként, kevertetés közben körülbelül 1 perc alatt hozzáadjuk 0,6 ml (1,1 g, 6,4 mmól) vanadiltrildoridnak 5 ml vízmentes metilénkloriddal alkotott oldatát. A reakciókeverék színe azonnal sötétkékre változik. Mikor az oldat hozzáadását befejeztük, —10 °C hőmérsékleten további 10 percen át folytatjuk a kevertetést, majd a trifluorecetsavat és az oldószert vákuumban, szobahőmérsékleten desztillálással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot jeges vízzel elegyítjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumnak vízmentes nátríumszulfát felett való szárítása után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot aceton-éterből kikristályosítjuk, és ily módon 840 mg (az elméleti érték 70%-a) kristályos (±)-l-hidroxi-2,9,10-trimetoxiaporfin, vörös-barna trifluoracetátot nyerünk, melynek olvadáspontja 193-200 °C. Az anyalúgból további 100 mg trifluoracetát nyerhető, így a kristályos termék összes mennyisége az elméleti érték 78,5%-a lesz. Ammóniával való kezelés és etilalkohol/dietiléterből történő kristályosítás, után nyerjük a (±)-thalicmidint, feketés kristályok formájában, olvadáspont 183-186 °C, MS: M* 341. összehasonlító kísérlet (reakció vanadiltrifluoriddal) 10 ml trifluorecetsavban oldott 0,9 g (2,63 mól) (±)-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-l -veratril-1,2,3,4-tetrahi droizokinolinhoz cseppenként, kevertetés közben, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
