178747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomást csökkentő, szinergetikus gyógyszer készítmények előállítására
7 178747 8 (D-3-merkapto-2-metil-propanoil)-L-prolin Avicel Furoszemid Tejcukor Kukoricakeményítő Sztearinsav 100 mg 100 mg 25 mg 100 mg 17 mg 8 mg 350 mg 10. példa Tablettánként a következő alkotórészeket tartalmazó 5000 darab, 180 mg súlyú bemetszett tablettát állítunk elő az 1. példa szerinti eljárással. (D-3-merkapto-2-metil-propanoil)-L-prolin 10 mg Avicel 50 mg Hidroklórtiazid 5 mg Tejcukor 101 mg Kukoricakeményítő 10 mg Sztearinsav 4 mg 180 mg A találmány szerinti vegyületkombinációkkal kapott jellemző eredményeket azok az adatok szemléltetik, amelyeket spontán magas vérnyomású patkányokkal és kétveséjú, vese eredetű magas vérnyomású patkányokkal végzett kísérletekben határoztunk meg. tároltuk. Minden esetben 48 órás ciklusokat befejezve (vagy kívánt esetben hamarabb) az adatokat a további elemzésre sorozatosan egy PDP 11J40 host komputerbe tápláltuk, és az adatokat egy Versatec 5 Printer/Plotter készülék minden egyes adag beadása után legalább 16 órás időszakokban kinyomtatta. A spontán magas vémyomású állatokat négy csőportba osztottuk, ezek mindegyike öt patkányból állt, kivéve a 3. csoportot, amelybe hat patkány 10 tartozott. Az egyes csoportokban a patkányoknak a következő adagokat adtuk be: 1. csoport (kontroll): agar: 5 ml/kg + agar: 5 ml/kg, 15 2. csoport: víz: 5 ml/kg + Ax vegyület: 30 mg/kg, 3. csoport: Fh vegyület: 50 mg/kg + agar: 5 ml/kg, 4. csoport: 20 F5^ vegyület: 50 mg/kg + Ax vegyület: 30 mg/kg. XA vegyület = (D-3-merkapto-2-metil-propanoil)-L -prolin, F vegyület = furoszemid. 25 Az F vegyületet 0,25%-os agarban szuszpendáltuk, és az A vegyület vizes oldatban volt. Minden anyagot gyomorszondán át adtunk be, és a két beadás között egy órás szünetet tartottunk. A kísérleti eredményeket az egyes perorális adatok beadása 30 után 2,5 órával határoztuk meg. A következő eredményeket kaptuk. I. Táblázat A) Spontán magas vérnyomású patkányokkal végzett állatkísérleteinkben a Taconic farmokról (Germantown, N. Y.) beszerzett Okamoto-Aoki-törzsbeli, 10-14 hetes, 190-210 g súlyú hím Wistar-Kyoto spontán magas vérnyomású patkányokat használtunk. A patkányoknak élelmet és vizet tetszés szerint adagoltunk, és Weeks és Jones módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 104, 646—648 (I960)] szerint csőbevezetést alkalmaztunk, hogy nátrium-pentobarbitallal érzéstelenítve beültetett, bentmaradó hasi aorta-katéter segítségével meghatározzuk a vérnyomást és a szívritmust. Három hét elteltével az alábbiaknak megfelelően módosított Laffan és munkatársai módszere [Cardiovasc. Rés., 6, 319-324 (1972)] szerint az állatok közvetlen vérnyomását és szívritmus-sebességét regisztráltuk. A transzduktor kimenő jelét egy 10 bit AD konverterbe digitalizáltuk, és PDP 11/05 komputerbe betápláltuk. A komputert úgy programoztuk, hogy minden patkánynál 125/sec sebességgel érzékelje és tárolja az eredményeket, valamint minden patkánynál 10 másodperc alatt letapogatott nyomáslüktetések számát érzékelje és tárolja. Ezekből az adatokból átlagot számítottunk, és az erre az időre vonatkozó, Hgmm-ekben kifejezett közepes vérnyomásként (MBP) és szívritmus-sebességként (percenkénti szívdobogás) tároltuk. Mindegyik patkányról öt perces időközökben kaptunk adatokat. Hat ilyen adatsorozatból átlagot számítottunk, így 30 percet képviselő középértéket kaptunk, és ezt a 30 percre vonatkozó számot az ezutáni elemzésre Közepes vérnyomás (higany-milliméterekben) Egyetlen perorális adag előtt utána 2,5 órával (1) 173 169 (2) 175 158 (3) 184 172 (4) 177 128 Ezekben a kísérletekben önmagában 50 mg/kg F vegyületnek a spontán magas vérnyomása patkányokba való perorális beadása után a vérnyomás 9,7%-kal csökkent. Az önmagában alkalmazott 30 mg/kg A vegyület a vérnyomást 6,5%-kal csök- 50 kentette. A 30 mg/kg A vegyület perorális beadása + 50 mg/kg F vegyület perorális beadása a spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomását 27,7%-kal csökkentette. B) A vese eredetű magas vérnyomású patkányok- 55 kai végzett kísérletekben Charles River Sprague Dawley (COBS—CO) törzsbeli, 115—150g testsúlyú hím patkányokat éterrel érzéstelenítettünk, és horpasz-bemetszésen át a bal vese artériájába 0,22 mm belső átmérőjű ezüst csipeszt helyeztünk be. Az 60 ellenkező oldalon a vesét érintetlenül hagytuk (kétveséjű, vese eredetű magas vérnyomású patkányokig1 végzett Goldblatt 2-K RHR modell-kísérlet). Mindegyik patkányt a levegővel való feltöltéshez farok-karmantyúval és az artériás lüktetés észlelésére 65 Korotkoff-féle akusztikai mikrofonnal láttuk el. A 4
