178706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-indol-alkaloidok és savaddíciós sóik előállítására
15 178706 16 A 4 g-nyi keveréket 24 ml 8:2 arányú benzol-kloroform elegyben oldjuk és az oldatot 200 g Di-as aktivitású alumíniumoxiddal töltött és 8 :2 arányú benzol-kloroform eleggyel nedvesített oszlopon folyatjuk át, majd az alkaloidokat eluáljuk. 5 Kezdő eluensként 5—6 liter 8 :2 benzol-kloroform-elegyet használunk és az RGH—4451 nevű vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Kitermelés: 2,4 g nyers RGH-4451 jelű vegyü- 10 let, melyet etanolból átkristályosítva az 1. példában megadott fizikai állandókkal jellemezhető RGH-4451-et kapunk. Az eluálást 3-4 liter 1 :1 arányú benzol-kloroform eleggyel folytatjuk. Az egyesített N-dezmetil- 15 •vinblasztin tartalmú frakciókat, valamint az egyesített vinkrisztin tartalmú frakciókat külön-külön be pároljuk. Kitermelés: 0,4 g N-dezmetil-vinblasztin- és 0,8 g vinkrisztin. 20 8. példa A 7. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 9,5 ml 25 etanol (163 mmól) jelenlétében végezzük. Kitermelés és a fizikai állandók azonosak a 7. példában megadottal. Szabadalmi igénypontok: 30 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — e képletben R1 a- vagy 0-térállású etilcsoportot, 35 R4 hidrogénatomot, formilcsoportot vagy etoximetil csoportot, R2 0-térállású hidroxilcsoportot és R3 hidrogénatomot, vagy R2 és R3 együtt a—a térállású epoxi-hidat jelent - 40 szűkebb körébe eső A) új (1c) általános képletű vegyületek és savaddídós sóik előállítására, és B) az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására 45 a megfelelő (la), (Ib) és az új (c) általános képletű vegyületek keverékéből, és C) az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (II) általános képletű vegyületnek vagy savaddídós sóinak szerves oldó- 30 szer, jégecet és ecetsavanhidrid jelenlétében —30 °C és -90 °C közötti hőmérsékleten, krómtrioxiddal végzett oxidádója, mrgd a reakcióelegy pH értékének 8-10-re való beállítása, a termék kinyerése, vagy az (la) általános képletű terméknek (Ib) 35 általános képletű termékké alakítása útján, és az (la), (Ib), (Ic) és a (II) általános képletben R1, R2 és R3 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső új (Ic) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítása esetén a megfelelő (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - e képletekben R , R2 és R3 a már megadott jelentésű - az alkaloidokat jól oldó szerves oldószer, előnyösen vízzel nem elegyedő szerves oldószer, valamint az oldószer mennyiség 0,1-8,0%-ának, előnyösen 0,1-3,0%-ának megfelelő mennyiségű etanol, valamint jégecet és ecetsavanhidrid jelenlétében —60 °C és —30 °C közötti, előnyösen —60 °C és —45 °C közötti hőmérsékleten krómtrioxiddal oxidáljuk, majd a reakcióelegy pH értékét 8-10-re állítjuk be, és a szerves fázisból az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű termékek keverékét kinyerjük és a keverékből az (Ic) általános képletű vegyületet kromatográfiás módszenei elkülönítjük, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (Ib) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek keverékéből történő előállítása esetén - e képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti — az a) eljárás szerint nyert 8-10 pH értékű reakcióelegy szerves fázisát, mely az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek keverékét tartalmazza, savasan elhidrolizáljuk, és a kapott, az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek keverékét tartalmazó elegyből önmagában ismert módon történő formilezés után az (Ib) általános képletű terméket kinyerjük, vagy c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (la) és/vagy (Ib) képletű vegyületek előállítása esetén szerves oldószerként klórozott szénhidrogént alkalmazunk. 2. Az 1. igénypont a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként kloroformot, vagy metilénkloridot alkalmazunk. 3. Eljárás hatóanyagként (Ic) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elviselhető savaddídós sóját - e képi et ben R , R2 és R3 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a) eljárás, vagy a 2. igénypont szerint előállított hatóanyagot vivő- és konzerváló anyagokkal és egyéb, a gyógyszerkészítmények előállításánál általánosan használt segédanyagokkal és adott esetben más, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyászatilag hatásos vegyülettel összekeverve orális szer, vagy előnyösen injekdós vagy infúziós-oldat alakjában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 9 rajz A kiadásért fald: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824645 - Zrínyi Nyomda, Budapest 8
