178706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-indol-alkaloidok és savaddíciós sóik előállítására
11 178706 12 3470 cm“1 -OH vegyérték 2970-2830 cm'1 -OH vegyérték rezgések 1737 és 1230 cm“1 -CO (acetil) 1612 cm“1 ^C=C< vegyérték 1595 cm“1 aromás váz 742 cm“1 4 egymás melletti CH (aromás) RGH-4451 vegyület jellemző kis intenzitású új sávjai 995, 1170 és 1360cm_1-nél jelennek meg. Ugyanaltkor a vinblasztinra jellemző 1090 cm“1 nél levő, és a 700 cm"1 -nél kisebb frekvenciájú kis intenzitású csúcs eltűnt a színképből. b) Az 1 :1 benzol : kloroformos eluátum feldolgozása Az 1,5 liter 1 :1 benzol-kloroformmal történő eluáláskor nyert eluátum első 1000—1200 ml-e RGH-4451 nevű vegyület és N-dezmetil-vinblasztin keverékéből álló úgynevezett vegyesfrakciót, a további 300-500 ml-e N-dezmetil-vinblasztint tartalmazó frakciót alkot. A vegyes frakció bepárlásával nyert 0,57 g vegyület-keveréket a következőképpen alakíthatjuk N-dezmetil-vinblasztinná: a bepárlási maradékot 10 ml benzolban oldjuk, a benzolos oldatot háromszor 15 ml 2%-os vizes sósavoldattal kivonatoljuk, a fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázis pH-értékét tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. A kapott lúgos oldatot háromszor 10 ml kloroformban extraháljuk, majd a kloroformos extraktumot bepároljuk. 0,56 g N-dezmetil-vinblasztint kapunk. Az N-dezmetil-vinblasztin tartalmú frakció bepárlásával 0,08 g N-dezmetil-vinblasztint kapunk, melyet a vegyes frakcióból nyert N-dezmetil-vin- Wasztinnal egyesítünk. Az N-dezmetil-vinblasztint a 165 599 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon formilezéssel vinkrisztinné alakítjuk. Kitermelés: 0,63 g vinkrisztin. Op.: 218-220 °C. c) Az 1 : 2 benzol : kloroformos eluátum feldolgozása A 0,9 liter 1 :2 arányú benzol-kloroformmal történő eluáláskor kapott eluátum vinkrisztint tartalmaz, melyből a termék bepárlással nyerhető. Kitermelés: 1,22 g vinkrisztin. Op.: 220 °C. 2. példa 5 g (5,5 mmól) vinblasztin-szulfátot 1,2 liter 1% etanolt tartalmazó kloroform, és 250 ml ecetsav elegyében oldunk. Az oldatot -55 °C hőmérsékletre hűtjük és 2,48 g (24,48 mmól) krómtrioxid 930 ml -55 °C-ra hűtött ecetsavanhidrides oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 40 percen át keverjük, majd -45 és -50 °C közötti hőmérsékletre hűtött tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal a pH-értéket 9-10-re állítjuk be. Ezután a kétfázisú reakcióelegyhez 5 liter vizet adunk, majd 5 perc keverés után a fázisokat szétválni hagyjuk. A kloroformos fázist félretesszük, a vizes fázist 0,5 liter kloroformmal kivonatoljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük és kétszer 2,5 liter 1%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal kezeljük. A fázisokat ismét szétválasztjuk, majd a kloroformos fázist háromszor 0,3 liter 2%-os vizes kénsav-oldattal kivonatoljuk, majd a kivonat pH-értékét tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. A lúgos kivonatot háromszor 0,2 liter kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot bepárolva N-dezmetil-vinblasztin és vinkrisztin keverékéből álló bepárlási maradékot kapunk, melyet a 165 599 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon formilezéssel vinkrisztinné, majd kénsavas etanollal vilnkrisztin-szulfáttá alakítunk. Kitermelés: 3,6 g vinkrisztin-szulfát. 3. példa 5 g (5,5 mmól) vinblasztin-szulfátot 1,2 liter 1% etanolt tartalmazó kloroform, és 250 ml ecetsav elegyében oldunk. Az oldatot —55 °C hőmérsékletre hűtjük és 2,48 g (24,48 mmól) krómtrioxid 930 ml —55 °C-ra hűtött ecetsavanhidrides oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 40 percen át keverjük, majd 6 liter víz és 4 liter tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat jéggel +2 °C és +5 °C közötti hőmérsékletűre hűtött elegyéhez csorgatjuk. A reakciókeveréket hűtés közben 5 percig 20 °C alatti hőmérsékleten keverjük, miközben ügyelünk arra, hogy a vizes fázis pH-értéke ne csökkenjen pH 8 alá. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 0,5 liter kloroformmal kivonatoljuk, és a kivonatot a kloroformos fázissal egyesítjük, majd a kloroformos oldatot kétszer 2,5 liter 1%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal kivonatoljuk. A fázisokat elválasztjuk és a kloroformos fázist vízmentesítjük, majd a) vagy az 1. példa szerint bepároljuk, majd a kapott 4 g diindol-alkaloid-keveréket kromatográfiásan komponenseire bontjuk, vagy b) a 2. példa szerinti híg savas kezeléssel, majd azt követően formilezéssel vinkrisztinné alakítjuk. A kitermelés az a) esetben az 1. példában, a b) esetben a 2. példában megadottal azonos. 4. példa 5 g (5,5 mmól) vinblasztin-szulfátot 1,2 liter 0,5% etanolt tartalmazó metilénklorid és 250 ml ecetsav elegyében oldunk. Az oldatot —55 °C hőmérsékletre hűtjük és 2,48 g (24,48 mmól) krómtrioxid 930 ml —55 °C-ra hűtött ecetsavanhidriddel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 40 percen át keverjük, majd -45 és -50 C közötti hőmérsékletre hűtött tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal a pH-értéket 9-10-re állítjuk be. Ezután a kétfázisú reakcióelegyhez 5 liter vizet adunk, majd 5 perc keverés után a fázisokat szétválni hagyjuk. A metilénkloridos fázist félretesszük, a vizes fázist 0,5 liter metilénklo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
