178679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4- difenil-1- aza-biciklo[2,2,2]oktán előállítására
178679 4 A reakciót valamely inert oldószer, például valamely éter, például etiléter vagy tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakciót oldószerelegyben liajtjuk végre, aholis további oldószerként hexametil-foszfortri- 5 amidot vagy szénhidrogéneket alkalmazhatunk. A reakciót 0 °C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet ezután alacsony hőmérsékleten sav jelenlétében vízzel kezeljük, és a kapott (III) képletű vegyületetio szokásos módon izoláljuk. À (II) és (III) képletű vegyületek újak és ugyancsak a találmány tárgyát képezik. Az (I) képletű szabad bázis ásványi vagy szerves savakkal megfelelő oldószeres közegben sóvá alakít-15 ható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. Az 1. és 2. példákban a (III) képletű vegyidet előállítását, a 3. példában a 20 (II) képletű vegyidet előállítását és a 4. példában az (I) képletű vegyidet előállítását mutatjuk be. 5. példa 3.4- difend-l-aza-biciklo[2.2.2.]okt-2-én előállítása 16,8 g 3,4-difenil-l -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-ol-hidroklorid 425 ml tionilkloriddal készített oldatát 3 órán keresztül forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a keletkezett termék kicsapására toluolt adunk hozzá. A csapadékot éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 15,7 g 3.4- difenil-l -aza-biciklo[2.2.2]okt-2-én-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 245 °C. Analízis: Ci9HI9N, HQ 25 1. példa 3,4-difend-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-ol előállítása 30 g 4-fenil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-on 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsék- 30 létén 250 ml, 2,4 mó! fenilmagnéziumbromid tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet 20 órán át 50 °C-on tartjuk, majd 2,7 kg. 150 ml tömény sósavat tartalmazó jégre öntjük. A reakcióelegyet dekantáljuk, majd a szerves fázist a 35 tetrahidrofurán eltávolítására csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon kristályos 3,4-difenil-l-aza-biciklo[2.2.2joktán-3-ol-hidrokloridot kapunk. Vízzel való mosás majd szárítás után 17,8 g 250 °C olvadáspontú terméket kapunk. 40 A termék szerkezetét IR-spektrummal határoztuk meg, mely az OH-csoportnak megfelelően 3250 cm'1 -nél abszorpciós sávot mutatott. 2. példa 45 3,4-difend-l -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-ol előállítása 95 ml, fenillítium benzol-éter-eleggyel készített 50 1,9 mólos oldatát 0 °C-on, 4 óra alatt 12 g 4-fenil-l-aza-bidklo[2.2.2]oktán-3-on 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on tartjuk, majd 20 ml tömény sósavat tartalmazó 300 g jégre 55 öntjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a vizes szuszpenzióhoz nátriumkloridot adunk. A csapadékot szűrjük, majd vízzel, éterrel és acetonnal mossuk. Szárítás után 12,2 g 3,4-difenil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3- 60 -ol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 250 °C fölötti. A kapott termék szerkezetét IR-spektrummal azonosítottuk, mely az OH-cso - portnak megfelelően 3250 cm“1-nél abszorpciós sávot mutatott. 65 Számított: C = 76,7%, H = 6,72%, N = 4,71%, Talált: C = 76,8%, H = 6,9%, N = 4,7%. 4. példa 3,4-difenil-l -aza'biciklo[2.2.2]oktán előállítása 7,4 g 3,4-difenil-l-aza-biciklo[2.2.2]okt-2-én4údroklorid 75 ml metanollal készített oldatát 7 órán keresztül 1,8 g palládium-szén katalizátor jelenlétében 50 °C-on 30 bar nyomáson hidrogénezzük. Szűrés és az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után 7,0 g terméket kapunk, melyet 26 ml vízmentes etanolból átkristályosítunk. Ily módon 4,5 g 3,4-difenil-I -aza-bidklo[2.2.2]oktán-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 230 °C felett. Analízis a C19H2jN, HQ, 1/2 H20 képlet alapján: Számított: Talált: C =73,8%, N = 4,52%, C =72,1%, N = 4,2%, H = 7,45%, 0 = 11,5%, H = 7,3%, O = 11,1%. A 3,4-difenil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán fizikai-kémiai jellemzői a következők: Olvadáspont: 144 °C NMR spektrum (deuterqkloroform, belső standard: tetrametil-szilán) Kémiai eltolódás (S) észlelhető: ó = 7 ppm-nél az aromás mag protonjai, 5 = 3,2 ppm-nél a nitrogéncsoporthoz képest a-helyzetben levő CH2 csoport és a =CH—C6H5 csoport protonjai, 5=1,6 és 2,2 ppm-nél egyéb CH2 csoportok protonjai. Farmakológiai sajátosságok (1) A termékek hatása tezerpin által egereken előidézett hipotermiára A találmány szerinti vegyületek antidepresszív aktivitását D. M. Asken, Life Sciences, 1963. 2. kötet, 725. oldal, módszere szerint a hipotermia-teszttel egereken, rezerpin alkalmazásával határoztuk meg. 2
