178671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
17 178671 18 lÉios képletű vegyületek előállítására ismertetett módon valósítható meg. A LXVI általános képletű vegyieteknek LXVIII általános képletű vegyietekké történő fotdzomerizádóját besugárzással végezhetjük, és (i) ha Y 5 dsz-vinilén-csoportot jelent, diffúz szobafénnyel jód jelenlétében szobahőmérsékleten [J. Am. Chem. Soc. 75, 3430 (1953)] vagy (ii) ha Y etiléncsoportot jelent, nagynyomású higanygőz-lámpával inén, szerves oldószerben, példái benzol és metanol jo «legyében difenilszulfid vagy difenildiszulfid jelenlétében szobahőmérsékleten. A LXVIII általános képletű vegyieteknek LXVIIA általános képletű vegyietekké történő átalakítását a IX általános képletű vegyieteknek 15 VIII általános képletű vegyietekké történő átalakítására ismertetett módon végezhetjük. A találmány szerint azokat a VI általános képletű prosztagjan din-analógokat, amelyek képletében csoportot jelent, és a többi jel a fenti ' VH jelentésű, azaz a VIA általános képletű vegyieteket, amelyek képletében a jelek a fent megadottak, és (1) a C3-C4 kettős kötés transz- vagy 25 cisz-, «agy transz- és dsz-helyzetű, ha X dsz-vinilén- vagy etiléncsoport, és (2) a C3-C4 kettős kötés transz-helyzetű, ha X transz-vinilén-csoport és a C,3-Cl4 kettős kötés transz-helyzetű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy LXVIA általános képletű 30 vegyietet hidrolizálunk — ebben a képletben a jelek a fent megadottak, és a C3-C4 kettős kötés a VIA általános képletnél megadott, és a C,3-C,4 kettős kötés transz-helyzetű —. A LXVIA általános képletű vegyieteknek VIA 35 általános képletű vegyietekké történő átalakítását a IXA általános képletű vegyietekből VIIIA általános képletű vegyietek előállítására ismertetett módon végezhetjük. A találmány szerint azokat a VI általános kép- 40 letű vegyieteket, amelyek képletében R1 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 sZénatomoi alkilcsoportot jelent, és a többi jel a fent megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű savat, amelynek képletében R1 hidrogénatomot je- 45 l#nt, és a többi jel a fenti jelentésű, ismert módon észtere zunk, példáid (i) alkalmas diazoalkánnal “““> szerves oldószerben, például dietiléterben -10 és 25 °C között, előnyösen 0 °C-on vagy (ii) ualmas alkohollal cfidldohexilkarbodiimid konden- 50 fészer jelenlétében vagy (iii) alkalmas alkohollal BagáUatjuk, majd tercier amin és pivaloilhalogenid vngy allaiszulfonilhalogenid vagy arils zulfonilhalogenid hozzáadásával vegyes anhidridet képzőnk U 362 956 és 1 364 125 számú nagy-britanniai sza- 55 “űalná leírások).A VI általános képletű prosztaglandin analógok judodé xtrin-klatrátj ai úgy állíthatók elő, hogy dk‘oocxtiint vízben vagy vízzel elegyedő szerves oldó- Ker°cn oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk a 60 j**ztaglandin-analógnak vízzel elegyedő szerves d“oszerrel készült oldatát. Ezután a reakciókévehevf^Qk, majd a kívánt dklodextrinúdatrát *2”*t a reakciókeveréknek csökkentett nyom*on való bepárlásával vagy lehűtéssel és a tér- 65 mék kiszűrésével vagy dekantálással különítik el. A szerves oldószer és a víz aránya a kiindulási anyagok és a termékek oldhatóságától függ. A hőmérsékletet a ciklodextrin-klatrát előállítása során előnyösen nem engedjük 70 °C fölé emelkedni. A cildodextrin-klatrátok előállítására a-, ß- vagy 7-dklodextrinek vagy keverékeik használhatók. A prosztaglandin-analógoknak dklodextrin-klatrátjaikká történő átalakítása stabilitásukat fokozza. A VI általános képletű prosztaglandin-analógoknak, dklodextrin-klatrátjaiknak a prosztaglandinokra jellemző, de szelektív értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen a méhösszehúzódásokat fokozzák, vetélést váltanak ki, luteoUtikus és antinidáns hatásuk van, hasznosak tarimy nőstény emlősök terhességének megszakítására és a szülés megindítására, a peteérés, fogamzás és menstruáció szabályozására nőstény emlősöknél. Például szokásos laboratóriumi vizsgálatokban (i) 17-fenil-18,19,20-trinor-transz- és dsz-A3-PGF2crmetilészter, 16<3-trifluormetilfenoxi> 17,18,19,20-tetranor-tiansz- és dsz-A3-PGF2(rmetilészter, 16-(3-ldórfenoxi>17,18,19,20-tetranor-transz- és dsz-A3-PGFía-metilészter, 16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-transz-és dsz-A-PGF2a-metilészter, 16-(3-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranor-dsz-A3- PGFía-metil észter, 16-(3-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranor-transz-A3- -PGF2(v-metilészter, 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-dsz-A-PGF2 Q-metilészter, 16-fcnoxi-l 7,18,19,20- te tranor-trans z-A3 -PGF 2 a-metilészter, 16-(4-ldórfenoxi)-17,18,19,20-tetranor-transz- és dsz-A3-PGF2a-metil észter, 9a,1 la,15a-trihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-3-transz-5-transz-l 3- -transz-triénsav-metil észter, 9a,1 la,15a-trihidroxi-16-(3-klórfenoxi>17,18,19,20- tetranorproszta-3- -transz-5-transz-13-transz-tiiénsav-metilészter és 16-fenoxi-17,18,19,20- tetranor-transz- és cisz-A3- -PGFia-metilészter terhes patkányoknál a beágyazódást gátolják, ha a terhesség 3., 4. és 5. napján 200, 50, 5, 5, 10, 5, 10, 5, 10, 20, 20 és 100pg/kg testsúly napi adagban alkalmazzuk szubkután beadással, (ü) a 16-(3-trifluormetilfenoxi)-17,18,19,20- tetranor-transz- és dsz-A3-PGF2a-metilészter, 16-(3-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranor- transz- és cisz-A3 -PGF 2 a-metilészter és 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-transz- és dsz-A3-PGF2£rmetilészter terhes nőstény patkányokon vetélést váltanak ki, ha a terhesség 17. napján 10,0, 2,0 és l,0pg/kg testsúly napi adagban intraperitaneálisan beadtuk, (in) a luteoUtikus hatás vizsgálatára patkányok máiét a terhesség 5. napján eltávoütottuk (0 nap a fogamzás időpontja). A vizsgált vegyületet a máiéi távoli tás tói számított 2. napon szubkután adtuk be. A luteális szakaszt a hüvely váladflta alapján ellenőriztük. A ve gyű le tét az első ivarzási szak kezdetéig naponta adtuk. Az a wgyület bizonyult hatékonynak, amelynek hatására az első ivarzás öt napon belül kezdődik. A 16-(3-trifluormetílfenoxi)-17,184 9,20-tetranor-transz- és dsz-A3--PGF2 a-metilészter, 16{3-klórfenoxi>17,18,19,20--tetranor-transz- és cisz-A3-PGF 2 a-metilészter és 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-transz- és dsz-A3- -PGF2 a-metilészter luteciitikus hatása 66,7%, 60,0% és 85,7% 0,5, 0,2 és 0,2pg/kg testsúly napi adagiban, és (ív) a 17-fenil-18,19,20-trinor-transz- és 9
