178671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
9 178671 10 _SR10 általános képletű csoport és R10 a fenti jelentésd, és ezt a reakcióközegtől ismert módon elkülöníthetjük. Ha a XVI általános képletű vegyületben Q 1-4 száiatomos alkiltio-csoportot, azaz -SR10’ általános képletű csoportot jelent, ahol R10’ 1—4 szántomos alkilcsoport, ezt a vegyületet toluolban feloldjuk és az oldatot előnyösen kevés kalciumkarbonát jelenlétében 100 és 120 °C között 5—24 óra hosszat keverve X általános képletű transz-A2- -prosztaglandin-analóggá bontjuk. Ha a XVI általános képletű vegyületben Q feniltio-csoportot jelent, akkor ezt széntetraldoridban feloldjuk és az oldatot kevés kalciumkarbonát jelenlétében körülbelül 50 °C-on 5-24 óra hosszat keverve X általános képletű transz-A2 -prosztaglandin-analóggá elbontjuk. A VIII általános képletű prosztaglandin-analógok előállításának az előbbiekben ismertetett módszereit az [A] reakciósémával szemléltethetjük, ahol R7’ 2-tetrahidrofuranil- vagy 1-etoxietíl-csoportot vagy adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituált 2-tetrahidropiranil-csopartot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű. A sémában a IXA általános képletű vegyületnek IXb általános képletű vegyületté történő átalakítása akkor történik, ha R7 hidrogénatomtól eltérd. A XIII általános képletű kiindulási vegyületek - ebben a képletben R7 2-tetrahidrofuranil- vagy 1-etoxietil-csoportot vagy adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituáLt 2-tetrahidropiranil-csoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű - a [B] reakciósémában ismertetett reakciósorral állíthatók elő. Ebben a sémában Ac acetilcsoportot, R11 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R12 egyenes vagy elágazó szálláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű. A XVII képletű kiindulási vegyidet, amelyben az -OAc csoport a-konfigurádójú, E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) ás 92, 397 (1970) .módszere szerint állítható elő. Olyan XVII képletű biriklooktán kiindulási vegyidet, amelynek képletében -OAc (5-konfigurádéban van, ismert módon a [C] reakdóséma szerint állítható elő [E. J. Corey és Shiro Terashima, Tetrahedron Letters, 2, 111-113 (1972)]. Ebben a fiában Ts tozilcsoportot jelent, és Ac a fenti jelentésű. A [C] reakdósémában ismertetett reakődépések ismert módszerekkel hájthatók végre. A képletű vegyület a XXVI képletű vegyület®°1 tetraetilammóniumacetáttal történő reakcióval állítható elő. A XVII képletű vegyület a XVIII képletű ve®7®tté enyhe körülmények között végzett oxidá«óval, például Collins-reagenssel, Jones-reagenssel, «mem. vagy metilfenilszulfid-N-klórszukdnimid omplexszel, dimetil-vagy metilfenilszulfid-klór r“P^»al [J. Am. Chem. Soc. 94, 7586 (1972)] "ágy di cildohexilkarbodü mid-dime tils zulfoxid komp[J- Am. Chem. Soc. 87 , 5661 (1965)] ** vl*8® ^acso°y hőmérsékleten alakítható át. .XVIII képletű vegyületet a XIX általános **pletű dialkilfoszfonáttal előnyösen iners szenes oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxietánban nátriumhidrid szuszpendálásával, majd a XIX általános képletű dialkilfoszfonát hozzáadásával reagáltathatjuk. Ezután a dialkilfoszfonát így kapott nátrium-származékát reagáltatjuk a XVIII képletű vegyülettel 20 & 45 °c között 1-5 óra hosszat, és így a XX általános képletű transz-enon-vegyületet sztereoszelektíven kapjuk. A XXI általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy XX általános képletű vegyület biriklooktán-gyűrűjéhez kapcsolódó ddalláncban az oxocsoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk. A redukdót célszerűen (1) nátriumbórhidrid feleslegével 1—4 szénatomos alkanolban, például metanolban alacsony hőmérsékleten, előnyösen -30 és -60 °C között vagy (2) cinkbórhidriddel alkalmas mers szerves ddószerben, például 1,2-dimetoxietánban -10 és 10°C között végezzük. A kapott termék izomerek keveréke, amelyekben a hidroxilcsoport etr vagy (3-konfigur ári óban van. Kívánt esetben az a-konfigurációjú hidroxilcsoportot tartalmazó izomer a ^-konfigurációjú hidroxilcsoportot tartalmazó izomertől kovasavgélen végzett oszlopkromatografál ássál választható el. A szétválasztott izomerek a VI általános képié tű prosztaglandin-analógok előállításának itt ismertetett eljárásában használhatók, és a 15-helyzetű hidroxilcsoport a- vagy 0-konfigurádóban van. A XXII általános képletű vegyületek a XXI általános képletű vegyületeknek bázisos körülmények között, például vízmentes káliumkarbonáttal metanolban végzett hidrolízisével állíthatók elő. A XXIII általános képletű vegyületek a XXII általános képletű vegyületekből dihidropiránnal, dihidrofuránnal vagy etilviniléterrel iners, szerves oldószerben, például metilénldoridban kondenzálószer, például p-tdudszulfonsav jelenlétében végzett reakdójával állíthatók elő. A XXIV általános képletű vegyületek egy XXIII általános képletű vegyület oxocsoportjának diizobutilalumíniumhidriddel toluolban körülbelül 15 pierc alatt —60 °C-on hidroxilcsoporttá történő redukciójával állíthatók elő. A XIIIA általános képletű vegyületek a XXIV általános képletű vegyületekből (C6H5)jP= =CH—(CHa )3 COOH képletű (4-karboxibutilidén)-trifenilfoszforánnal reagáltatva állítiiatók elő. A XXIV általános képletű biriklooktán és a (4-karboxibutilidén)-trifenilfoszforán [készül nátriummctilszulfmilmetüid és (4-karboxibutil)-trifenilfoszfóniumbromid reakciójával] reakcióját a Wittig-reakdó szdeásos körülményei között, például iners, szerves ddószerben, szobahőmérsékleten végezhetjük. A reakciót előnyösen dimetilszulfoxidban végezzük, mivel a foszforán vegyület más ddószerekben, például tetrahidrofuránban gyakorlatilag oldhatatlan és a dsz-kettős kötésnek a Wittig-reakdó során sztereospedfikusan kell kialakulnia. A Wittig-reakdó kedvező lejátszódása érdekében minden mól biriklodctán reagensre több mint 2 mólegyenérték foszforán-vegyületet használunk. A reakciót általában 10 és 60 °C között, előnyösen 20 és 30 C között végezzük és általában szobahőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
