178671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
3 178671 4 Pádáld a PGE vegyületek gátolják a gyomorsav kiválaaztást és így gyomorfekély kezelésére használhatók. Gátolják az epinefrinnel kiváltott szabad 2sír8av kiválást is és így a vérben a szabad zsírsav koncentrációját csökkentik, és ennek megfelelően 5 érelmeszesedés és túlzsírosodás megelőzésére használhatók. A PGE, vegyületek gátolják a vérlemezkár aggregádóját és eltávolítják a várrögöket és megakadályozzák a trombózist. A PGE és PGF vegyületek a simaizmokat ingerük és növeUk a 10 bélmozgékonyságot, így gyógyászatiig operáció ,ifitni bárenyheség kezelésére és hashajtóként használhatók. Ezenkívül a PGE és PGF vegyületek oxitodnként használhatók, vetélés megindítására a terhesség első és második harmadában, szülés is után a méhlepény eltávolítására és orális fogamzásgátlóként, mivel nőstény emlősök szexuális ciklusát szabályozzák. A PGE vegyületeknek ér tágító és diuretikus hatásuk van. A PGE vegyületek az agyi véráramlás fokozása alapján agyi érbántalmakban 70 szenvedő betegek gyógyítására, továbbá hörgőtágító hatásuk alapján asztmás betegek kezelésére használhatók. Az utóbbi évtizedekben széles körű kutatások folytak a természetes prosztaglandinok farmako- 25 lógiai tulajdonságaival rendelkező új termékek, illetve egy vagy több kedvező tulajdonsággal fokozott mértékben rendelkező vagy új tulajdonságú termékek előállítására. Azt találtuk, hogy ha a prosztaglandm F2tt és E2 és bizonyos analógjaik 3- 30 és 4-helyzetű szénatomjai közé kettős kötést viszünk be, akkor a természetes prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságai bizonyos tekintetben fokozhatók vagy módosíthatók. 35 A találmány tárgya eljárás a VI általános képletű új prosztaglandin-analógok, ciklodextrin-klatrátjaik és savak nem-toxikus sói, például nátriumsói előállítására. Ebben a képletben Z ^C=0 csoportot és X cisz-vinilén-csoportot (-CH=CH—), vagy 40 *OH etiléncsoportot (~CH2CH2 -), vagy z 'c' csopor/ Vh tot és X cisz- vagy transz-vinilén vagy etiléncsoportot, R1 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó *5 szénláncú, 1—4 szénatomosos alkilcsoportot, R2 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—5, előnyösen 1-2 szénatomos alkiléncsoportot és R3 fenilcsoportot vagy VII általános képletű csoportot jelent - ebben a képletben R4 és Rs egymástól függet- 50 lenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluormetil-csoportot jelent -, vagy R2 és R3 együtt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és (1) a C3—C4 kettős kötés transz- vagy dsz-hely“tű, vagy transz- és dsz-helyzetű, ha X cisz-vinilén- vagy etíléncsoport, és (2) a C3-C4 kettős kötés transz-helyzetű, ha X transz-vinilén-csoport és a C,3-C,4 kettős kötés 50 transz-helyzetű, azzal a megszorítással, hogy egyidejűleg X cisz-vinilén- vagy etiléncsoporttól, Z ^C=0 csoporttól, R1 hidrogénatomtól, R2 és R3 együtt n-pentilcsoport- 65 tói és a C3-C4 kettős kötés transz-helyzettől eltérő. Sókat azok a vegyületek alkotnak, ahol R1 hidrogénatom. A leírásban szereplő képletekben a C,3-C kettős kötés mindig transz-helyzetű. 14 Előnyösek azok a VI általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 előnyösen metilén- (-CH,-) vagy etiléncsoport, R3 előnyösen fenilcsoportot vagy VII általános képletű csoportot jelent, amelyben R4 előnyösen hidrogénatom és R* előnyösen hidrogén- vagy klóratom vagy trifluormetil-csoport vagy R2 és R3 előnyösen együtt pentil- vagy 1,1 -dimetilpentil-csőport és a VI általános képletben a- vagy 0-konfigurádóval jelzett hidroxilooportok előnyösen a szénatomhoz a-konfigurádóban kapcsolódnak. A találmány felöleli a VI általános képletű vegyületek természetes és enantiomer formáit, keverékeiket, részletesebben a természetes és enantiomer forma ekvimoláris keverékét tartalmazó racemátot. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a VI általános képletű vegyületeknek legalább négy királis centrumuk van, és ez a négy kiráüs centrum a 3-, 11- és 12-helyzetű szénatomokon, valamint a hidroxilcsoportot tartalmazó 15-helyzetű szénatomokon helyezkednek el. Egy további királis centrum \ OH jön létre, ha Z C csoport és királis centiu^ vH3 mok alakulhatnak ki az R1, R3 és R4 jelű csoportokon. A kiraütás jelenléte, mint köztudott, izomériához vezet. Azonban a VI általános képletű vegyületeknek olyan a konfigurádójuk, hogy a 8- és 12-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó oldalláncúk egymáshoz képest transz-helyzetű. Ennek megfelelően az összes VI általános képletű izomert és keverékeiket, amelyeknek a 8- és 12-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó oldalláncai transz-helyzetűek és a 15-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaznak, a VI általános képlet körébe tartozónak tekintjük. A találmány szerint azokat a VI általános képletű pr os ztaglan din-analógokat, amelyek képletében X cisz-vinilén- vagy etilén csoportot, R1 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncu, 1- 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a töbw jel a fenti jelentésű, azaz a VIII általános káptou vegyületeket - ebben a képletben Y cisz-vinüénvagy etiléncsoportot jelent, és a többi jel a few megadott jelentésű, és a C3—C4 kettős kötés transz- vagy cisz- vagy transz- és dsz-helyzetű - úgy állítjuk elő, hogy egy IX általános képletű ciklopentán-származékot — ebben a képletben R 2- tetrahidrofuranil- vagy 1 -etoxietil-csoportot vagy adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsOT- tuált 2-tetrahidropiranil-csoportot, R7 hidtog ' atomot vagy 2-tetrahidrofuranil- vagy -csoportot vagy adott esetben legalább egy porttal szubsztituált 2-tetrahidropiranil-csoportot r lent és R7 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, w ^C=0 csoportot jelent és a többi jel » feD jelentésű, és a C3-C4 kettős kötés transz- W 2
