178640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiaprosztaglandin-származékok előállítására
15 178640 16 Eljárhatunk e câbôl például úgy, hogy a racém vegyületek hidroxilcsoportjait valamely optikailag aktív savval, mint (+)- vagy (->borkősawal vagy kámforsavval észterezzük illetőleg a ketocsoportokat optikailag aktív hidrazinokkal, mint mentil-hidrazin- 5 nal reagál tatjuk és az így kapott származékokból választjuk el a tiszta enantiomer-alakokat. Előállíthatok természetesen, az optikailag aktív vegyületek a találmány szerinti eljárással oly módon is, hogy már optikailag aktív kiindulási vegyületeket 10 alkalmazunk. Az (I) általános képletű új vegyületek szilárd, folyékony és/vagy fél folyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal és/vágy egy So gyógyszerészeti segédanyagokkal való összekeverés útján gyógyszerkészítmé- 15 nyekké alakíthatók. Az ilyen gyógyszerkészítmények az ember- és állatgyógyászatban egyaránt felhasználható. Vivőanyagokként parenterális, enterális (például orális) vagy helyi alkalmazásra felhasználható szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek 20 az (I) általános képletű hatóanyagokkal nem reagálnak. Az alkalmas vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talk um, vazelin vagy koleszterin 25 említhetők. Orális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, kanalas orvosságok vagy cseppek, rektális alkalmazás céljaira végbélkúpok, parenterális alkalmazás céljaira oldatok, különösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, 30 emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazás céljaira kenőcsök, krémek vagy púderek állíthatók elő. Az új vegyületeket liofilizÜhatjuk is, az így kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállí- 35 tására használhatók fel. A gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatók, a készítményekhez segédanyagokat, mint simítószereket, tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, 40 puffereket, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is adhatunk. Kívánt esetben adhatunk e készítményekhez egy- vagy többféle további hatóanyagot, például vitaminokat is. Az (I) általános képletű hatóanyagokat adagolási 43 egységenként előnyösen 0,01 mg & 200 mg közötti adagokban alkalmazzuk, az adagolás függ a kezelt szemáy vagy állat állapotától az alkalmazási formától Vegyületek Állatok száma Dózis mg/kg A 4 0,047 4 0,094 4 0,188 B 2 0,125 2 0,250 C 2 0,125 2 0,250 és az alkalmazás céljától is, adott esetben a rregadott értékhatároknál nagyobb vagy kisebb adagok is alkalmazhatók lehetnek. Ha például az (I) általános képletű, különösen az (Ic), (If), (lg), (Ij) vagy (Ik) csoportokba tartozó vegyületek östrus-szinkronizáló hatását akarjuk hasznosítani, akkor például a szarvasmarháknak (teheneknek vagy üszőknek) előnyösen körülbelül 0,1-30 mg különösen körülbelül 0,5—20 mg, fókáit körülbelül 1,5-15 mg hatóanyagot adunk be intramuszkuláris injekció alakjában. A hatásos adagot előnyösen egyszeri injekcióban adjuk be körülbelül a ciklus 7. és 12. napja közötti időben, beadható azonban a hatóanyag többször, adott esetben több napra elosztott rész-adagokban, vagy pedig mindenkor hatásos adagban, két különböző napon, például a ciklus 1. és 3. napján. Egy& haszonállatok, például kutyák, lovak, birkák vagy sertések eset&en is szinkronizálható az östrus az (I) általános képletnek megfelelő, különösen az (le), (If), (lg), (Ij), vagy (Ik) csoportba tartozó vegyületek beadása útján. A hatásos adag a kezelt species fajtájától és átlagos testsúlyától is függ, a fentebb szarvasmarhákra vonatkozólag megadott tájékoztató adatok alapján a szakember könnyen megállapíthatja más állatok esetére is az előnyös adagolási módot. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az infravörös színkép-adatokat (IR) a fősávok megadásával (film alakjában) jellemeztük. A magmágneses rezonancia-színképeket (NMR) deuterokloroformban mértük tetrametil-szilánnal szemben, az adatokat a ppm-ben megadott szignálokkal jellemztük, a rövidítések jelentése : m - multiple«, q — qvadruplett, t — triple«, d - dublett és s — szingulett. Farmakológiai adatok Az alábbi táblázatban a narkotizált kutyákon kísérletileg megállapító« vémyomássüllyedést soroljuk fel, melyet a találmány szerint előállított vegyületekkel értünk el. A hatás időtartama az az idő, amely a maximális hatástól a kezdeti értékre való visszatérésig eltelik. Vérnyomás Hatás időtartam csökkenés (perc)-40-65 50-60 50-63,- 70 25, 25-83,-103 25 25-20,-18 25, 25-55,-25 25, 25 A - 1 lú^l5-dihidroxi-9-oxo-15-metil-13-tia-prosztánsav-p-benzoilaminofenilészter B = 1 la,15a-dihidroxi-9-oxo-13-tia-prosztánsav-p-benzoil-aminofenilészter C = 11 a,15/3-dihidroxi-9-0 xo-13-t ia-pros ztánsav-p-b en zoilamino-fenil észter 8
