178639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-tia-12-azaprosztánsav előállítására
3 178639 4 A találmány szerint előállított vegyületeket vagy topikálisan vagy szisztémásán, tehát intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, orálisan, rektálisan vagy steril, hosszanható átültetések formájában aeroszolizálássál adagolhatjuk. 5 A gyógyászati készítmények steril, injektálható szuszpenziók vagy oldatok vagy szilárd, orálisan adagolható gyógy ászatilag elfogadható tabletták vagy kapszulák formájában fordulhatnak elő és a készítmény nyelv alatti adagolásra vagy kúp for-10 májában történő felhasználásra is alkalmas lehet. Laboratóriumi állatoknak vagy humán páciensek számára orálisan adagolható gyógyszerformák készíthetők, feltéve, hogy a bélbe eljutnak a kap-15 szulák. Orális vagy parenterális adagolásra a beadagolandó gyógyszermennyiség 0,1-20 mg/testsúly kg között változhat naponta egy-négyszer, a pontos dózis a kortól, súlytól és a beteg állapotától, valamint az adagolás gyakoriságától és útjától függ. 20 A vegyületek alacsony előállítási költsége különösen sokat ígérőnek mutatkozik az állatgyógyászati alkalmazás területén, azonban hasznossága a humán gyógyászatban is összevethető mértékű. 25 A II általános képletű vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlat szemlélteti - ahol A, Y, és R4, R8 jelentése a fenti. Ezzel a módszerrel a következő tipikus vegyületeket állítjuk elő: 30 7-{3-(3-hidroxioktil)-4-oxo-2-tiazalidinil]-heptánsav, 7-{3^3-hidroxioktil)-l ,4-dioxo-2- -tiazolidinilj-heptánsav, 35 7-[3-(3-hidroxioktil)-l ,1,4-trioxo-2- -tiazolidinilj-heptánsav, 7-/3-[4-(4-fluorfenoxi)-3-hidroxibutil]-4- -oxo-2-tiazolidinil/-heptánsav és 7-/3 -{2-( 1 -hidroxi dídohexil)-etil ]-4-oxo- 40-2 -tiazolidinil/-he ptánsav. A 9-tia-, li-oxo-12-azaprosztanoidokat kizárólag az R és S konfigurációban állíthatjuk elő IV képletű optikailag aktív közbenső termékből, azaz a 45 megfelelő R és S sztereoizomer formájába rezolváljuk. Azt találtuk, hogy különösen előnyös, ha IV c képletű optikailag aktív kündulási anyagot használunk, ahol R1, R3,-R4 és R9 jelentése a fenti, és 50 a csillaggal jelzett szénatom R vagy S konfigurációban fordul elő. A következőkben a főtermékekből előállítható származékok előállítását írjuk le. A kiindulási anyagok előállítása: 55 A III általános képletű kiindulási anyagokat- ahol A, Y és R8 jelentése a fenti - a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A IV általános képletű kiindulási anyagok- ahol R1, R3, R4 és R9 jelentése a fenti - a 3. 60 reakció vázlat szerint állíthatók elő, ugyanezzel a reakcióval IVa általános képletű vegyületek is előállíthatok. A találmány részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. 65 1. példa 7-{3-(3-Hidroxioktil)-4-oxo-2-tiazolidinil]-heptánsav előállítása A. lépés: l-Amino-3-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)-oktán előállítása A-l. lépés: 3-Hidroxikaprilonitril előállítása n-Butil4ítium 21 ml (40mmól) 1,9 mólos hexánnal készített oldatát óvatosan hozzáadjuk 4,04 g (40 mmől) frissen desztillált düzopropilamin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához és a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük, lehűtjük -78°C-ra és 1,64 g (40mmól) vízmentes acetonitril 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A kapott zavaros szuszpenziót kevertetjük és 30 percig -78 °C-on tartjuk, majd 4,0 g (40 mmól) 1-hexanal 5 ni vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. Tiszta, sárga reakcióoldatot kapunk és még 15 percig -78 °C-on tartjuk a hőmérsékletet. A hideg reakcióoldatot 50 ml 2N sósavval kezeljük, majd 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és 5,2 g (92%) halvány sárga olajat kapunk, pmr (CDQ3) S 0,97 (3H, t), 2,55 (2H, d), 3,10 (H, s) és 3,93 (H, bs). A-2. lépés: 3<Tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi>kaprilonitril előállítása 5,2 g (36,8 mmól) 3-hidroxikaprilonitril, 3,8 g (45 mmól) dihidropirán és katalitikus mennyiségű p-toludszulfonsav-hidrát elegyét 25 °C-on 16 óráig kevertetjük és 100ml éterrel hígítjuk. A kapott odatot 25 ml I 5%-os vizes nátriupi-hidroxid oldattal és 2x25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány sárga olaj farmjában, súly 7,9 g (95%), PjTM(CDCI3) 6 0,93 (3H, t), 2,54 (2H, q) és 4,68 (H, m). A-3. lépés: l-Amino-3-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)-oktán előállítása 4,05 g (18 mmól) 3-(tetrahidro-2H-pirán-2-Üoxi)-kaprilonitril 10 ml száraz nitrillel képezett oldatát csöppenként 0,76 g (20 mmól) lítium-alumínium-2
