178568. lajstromszámú szabadalom • Eljáárs új 2,6-dimetil-4-(2,3-dihtt-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3 5-asszimmetrikus diészterek előállítására
178568 4 2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-5-etilészter-3- -3-(2-metoxi-etil)-észter, 2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-izopropilészter, 2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-(l-metil-propil)-észter, 2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l ,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-(terc-butil)-észter, 2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter--5-(2-metoxi-l -metil-etil)-észter, 2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-(2-metoxi-etil)-észter-5-izopropUészter, 2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-(2-etoxi-etil)-észter-5-etil észter, 2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-(2-metoxi-l ,1 -dimetil-etil)-észter, 2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-(2-etoxi-etil)-észter, 2.6- dimetil-4-(2,3-’diklór-fenil)-1,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-(2-metil-allil)-észter, 2.6- dimetil-4-(2-klór-3-metil-fenil)-1,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-etilészer. A találmány szerint előállított vegyületeket megfelelő készítmény alakjában szájon át vagy parenterálisan adjuk be a fentebb említett szív-érrendszeri rendellenességek akut és krónikus esetében. Az új vegyületek biológiai hatásait megvizsgáltuk, és az elvégzett különböző vizsgálatok eredményeit a későbbiekben közöljük. Az új vegyületeket a szakterületen önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. Így a) egy II általnos képletű vegyületet - ebben a képletben R3 és R4 a fenti jelentésű, Rí jelentése azonos R1 vagy R* fenti jelentésével - egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben R" jelentése azonos R2 vagy R1 fenti jelentésével, vagy b) egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3 és R4 a fenti jelentésű - egy V és egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a két képletben R’ és R” jelentése azonos R1 és R2 fenti jelentésével - vagy c) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3, R4 és R’ a fenti jelentésű - ammónia jelenlétében egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk - R” a fenti jelentésű -, vagy d) egy IV általános képletű vegyületet - R3 és R4 a fenti jelentésű - egy Va és egy Vb általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a két képletben R’ és R” a fenti jelentésű 3 A kiindulási vegyületek képletében, ha R’ jelentése R1 -gyei azonos, akkor R” jelentése R2-vel egyezik, illetve, ha R’ jelentése az R2-re megadott jelentésekkel azonos, akkor R” jelentése az R1 -re megadott. Az új vegyületek, a kiindulási anyagoktól és az eljárástól függően optikai antipódokként vagy racemátként keletkeznek, vagy - ha legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak — izomerelegyként (racemát keverék) keletkeznek. A kapott izomerelegyek (racemát keverékek) a komponensek fiziko-kémiai különbségeitől függően szétválaszthatok a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátra, például kromatográfia és/vagy frakcionált kristályosítás segítségével. A kapott racemátok ismert módszerekkel választhatók szét, például valamilyen optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy a vegyülettel sókat képező optikailag aktív savakkal való reakcióval, és az így keletkezett sók szétválasztásával, például a diasztereomer sók eltérő oldékonysága alapján, amelyekből az antipódok alkalmas reagenssel ismét szabaddá tehetők. Felhasználható alkalmas optikailag aktív savak például a borkősav, a di-(o-toíil)-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforszulfonsav vagy kinasav L- és D-formái. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat izoláljuk. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk a találmány szerinti reakciók kivitelezéséhez, amely anyagok előnyösként említett végtermékeket és főként speciálisan előnyösnek említett végtermékeket eredményeznek. A kiindulási anyagok ismertek, vagy - amennyiben újak - a szakterületen járatosak előtt ismert eljárásokkal előállíthatok. Klinikai használatban a találmány szerinti vegyületeket általában szájon át vagy végbélen át adják be olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot szabad bázisként tartalmazza valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval készült keverékben. A találmány szerinti új vegyületek említése a szabad amin bázisra vonatkozik, még akkor is, ha a vegyületekről általánosan vagy speciálisan írunk, feltéve, hogy a szöveg, amelyben ezt a kifejezést használjuk, például a példákban, ennek a tágabban vett jelentésnek nem mond ellent. A hordozó lehet valamilyen szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy kapszula. A gyógyszerkészítmények szintén a.találmány oltalmi körébe tartoznak. Általában a hatóanyag a készítmény 0,1 és 99 súly%-a között van, alkalmasan 0,5 és 20súly% között injekciós készítmények esetében, és 2 és 50súly% között szájon át való beadásra szánt készítményekben. Egy találmány szerinti vegyületet szájon át való beadásra szánt dózisegységek formájában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításánál a kiválasztott vegyületet valamilyen szilárd, poritott hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szobittal, mannittal, keményítővel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, valamint valamilyen síkosítószerrel, így magnézium-sztearáttal, kaldum-sztearáttal, polietfléngjikol viaszokkal vagy hasonlókkal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
