178552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, fokozott hatású vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmény előállítására
3 178552 4 ban propranolol) készített kombinációinak vérnyomáscsökkentő hatását. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti kombináció lehetővé teszi, hogy az ismert béta-receptor-gátlókat kisebb dózisban alkalmazzuk, s ezáltal 5 csökkentsük e vegyületek káros mellékhatásait. Felismerésünk azért meglepő, mert egyáltalán nem volt várható, hogy a béta-receptor-gátló vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását noradrenalin-bioszintézist gátló vegyületek hozzáadásával fokozni lehet és 10 az így kapott gyógyszerkombináció hatása messze meghaladja az egyes komponensek hatásának összegét. Ugyanakkor az egyes komponensek toxicitása csupán additív módon tevődik össze. 5 A fentiek alapján a találmány eljárás új, fokozott hatású vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmény előállítására, amely abban áll, hogy az I vagy II vagy III képletű noradrenalin-bioszintézis-gátlót a IV képletű béta-receptor-gátlóval, vagy a II képletű no- 10 radrenalin-bioszintézis-gátlót az V képletű béta-receptor-gátlóval 20 : 1-50: 1 súlyarányban összekeverjük és az így kapott hatóanyag-kombinációt a gyógyszerkészítményre nézve 5—50 súly% mennyi ségű gyógyszerkészítésben használatos segédanyaggal 25 ismert módon gyógyszerré alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy 1 súlyrész pinddolt 40 súlyrész 3-hidroxi-4-nitrobenziloxiamin-hidrokloriddal (a továbbiakban: 11 130) keverünk össze, majd az így kapott keveréket homogenizáljuk és tablettává alakítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy 1 súlyrész pindololt 40 s úlyrész 2-hidroxi-5-karbometoxibenziloxiamin-hidroldoriddal (a továbbiakban: 11 121), illetve 20 súlyrész 3-(etoxikarbonil)-2-propilidén-(3-klór-6-piridazinil)-hidrazmnal (a továbbiakban: 11 473) keverünk össze. A találmány szerinti eljárással előállított, új vérnyomáscsökkentő készítmények előnyös hatását az alábbi kísérletekkel igazoljuk: 1. Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata éber, genetikusán magasvémyomású patkányokon Eaton módszerét [Eaton, J. C. R.: Brit. J. Pharm. 54, 282 (1975)] továbbfejlesztve, 5-csatomás automata készülék segítségévéi mértük a patkányok vérnyomását és szívfrekvenciáját. Kísérleti körülményeink között a pindolol, illetve annak kombinációja 11 130-cal az 1. táblázatban látható módon csökkentette a patkányok vérnyomását. 1. táblázat Púiddal és púiddol + 11 130 hatása éber, genetikusán magasvémyomású patkányok vérnyomására Dózis Vérnyomás (Hgmm) Vegyület mg/kg p.o. alap 2 óra 5 óra 24 óra pindolol 0,25 182,2 180,8 164,9 183,4 pinddol 0,25 11 130 20 161,0 140,0 146,0 153,0 pinddol 0,5 165,0 161,4 160,5 150,5 pinddol 0,5 11 130 20 173,2 128,2 123,6 159,3 pinddol 1,0 164,4 135,0 135,0 151,1 pinddol 5,0 172,5 154,5 124,5 161,0 11 130 20 174,0 183,0 176,0 172,0 ed3 o% -5 mg/kg per os pondolol ED3 o% z °>5 mg/kg per os pondolol + 20 mg/kg 11 130 per os. (ED30% az a dózis, amely a vérnyomást a kezelés előtti értékről 30%-kal csökkenti.) 2
