178523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-kinazolin-származékok előállítására
7 178523 h IV. táblázat Perisztaltika gátlása Vegyület ED50 p.o. Terápiás (példa száma) mg/kg index 1. 18 111 3. 400 5 5. 400 5 9. 400 5 27. 50 40 31. 50 40 33. 45 45 34. 60 33 35. 145 14 36. 360 5 papaverin 180 3,4 Az orálisan beadható gyógyszerkészítmények vivőanyagként például kötőanyagokat, így zselatint, szorbitot, polivinil-pirrolidont, töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, keményítőt, kalciumfoszfátot, tablettázási segédanyagokat, így magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szüíciumdioxidot, nedvesítőszert, például nátriumlaurilszulfátot tartalmazhatnak. A cseppfolyós gyógyszerkészítmények vivőanyagként célszerűen szuszpendáló szereket, például szerbitől, cukoroldatot, zselatint, karboxi-metil-cellulózt, emulgeáló szereket, így szorbitán-monooleátot, oldószereket, így olajokat, olajos észtereket, glicint, propilénglikolt, etilalkoholt, tartósító szereket, például p-hidroxi-benzoesav-metilésztert tartalmazhatnak. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények önmagukban ismert ízesítő és színező anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismerteljük. 1. példa l-Nitro-pirazolo[ 1,5-c]kinazolin A) 5-(o-Amino-fenil)-4-nitro-pirazol 20,8 g (0,1 mól) 4-klór-3-nitro-kinolint 40 ml benzollal és 40 ml hídrazin-hídráttal együtt visszafolyató hűtő alatt 2 órát forralunk. A reakciódegyet ezután lehűtjük, a két fázist egymástól elválasztjuk. A hidrazin-hidrátos fázist 150 ml vízzel hígítjuk. Sárgás-fehér kristályok formájában kiválik a termék. Súlya: 16,8 g (83%). Op.: 175-176 °C. (EtOH) B) l-Nitro-pirazolo[l,5-c]kinazolin 20,4 g (0,1 mól) 5-(o- amino-fenil>4-nitro-pirazolt 250 ml ortohangyasav-trietil-észterrei és 0,1 g p-toluolszulfonsavval együtt 2 órán át 120-130°C-on tartunk és a reakció során képződő etanolt folyamatosan kidesztilláljuk. Sötétbarna oldatot kapunk, amelyből hűtés után kiválik az 1-nitro-pirazolo[l,5-c]kinazolin. Súlya: 19,7 g (92%). Op.: 177-178 °C. 2. példa 5-Fenil-l -nitro-pirazolo[ 1,5-c]kinazolin 20.4 g (0,1 mól) 5-(o-amino-fenil>4-nitro-pirazolt 200 ml piridinben oldunk, majd hozzácsepegtetünk 14,0 g (0,1 mól) benzoilkloridot. A reakcióelegy hőmérséklete spontán 10—15 °C-t emelkedik. Két órás utóreagáltatás után a reakcióelegyet vízre öntjük, s a megszilárduló terméket szűrjük. Diklór-etánból történő átkristályosítás után 12,5 g (43%), 187—188 °C-on dvadó 5-fenil-l-nitro-pirazolo[l,5-c]kinazolinhoz jutunk. 3. példa 5-Metil-1 -nitro-pirazolo[ 1,5-c]kinazolin 20.4 g (0,1 mól) 5-(o-amino-fenil)-4-nitro-pirazolt 100 ml ecetsavanhidriddel 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a kapott oldatot vízhez csurgatjuk, a megszilárduló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd tízszeres xÜollal 5 órán át forraljuk. így 11,4 g (50%) 5-metil-l-nitro-pirazolo[l,5-c]kinazolinhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 178—179 °C. . 4, példa 1 -Amino-pirazolo[ 1,5 -cjkinazdin 21,4 g (0,1 mól) l-nitro-pirazolo[l,5-c]kinazolint etanolos közegben csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezünk. A kapott ddat bepárlásával 14,7 g (80%) l-amino-pirazolo[1.5-c]kinazolinhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 168—170 °C. 5. példa l-Acetamino-pirazolo[ l,5-c]kinazolin 19,8 g (0,1 mól) l-amino-pirazolo[l,5-c]kinazolint 100 ml ecetsavanhidriddel 1 órát forralunk. Lehűtés után a termék kiválik a reakcióelegyből. Szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 22,0 g (90%) l-acetamino-pirazolo{ 1,5-c]kinazolinhoz jutunk. Op.: 256-258 °C. 6. példa l-Propionilamino-pirazolo[ 1,5-c]kinazolin Az 5. példában isnærtetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy eeetsavanhidrid helyett pofijpsftvanhidwtet. használunk.. ■ Op.; 202-204 BC. // .á ■M 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
