178495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbonsavamid-származékok előállítására
5 178495 6 gyúrógéppel teljesen homogénre keverni. Az igen kis hatóanyag-tartalom egyébként lehetővé teszi, hogy a hatóanyagot - akár évi sokmilliárd tabletta elkészítéséhez is - nagylaboratóriumi méretben állítsuk elő, minden beteg számára hozzáférhető árban. A 5 hatóanyag stabil, így a tabletták lejárati idő nélkül forgalomban tarthatók. A retard tabletta, illetve spansulás kapszula hatóanyag-tartalma 10—20 mikrogramm lehet. Az injekciós készítmény - kívánt esetben biológiailag indifferens vízoldható hígító-10 anyaggal kevert hatóanyag formában porampullázva - célszerű dózisa 5-10 mikrogramm hatóanyag pro ampulla. A parenterális alkalmazás lehet intramuscularis, subcutan, vagy intravénás is. A hatóanyag semmiféle szövet-, illetve érfalkárosító ha-15 tással nem rendelkezik az adott koncentrációban, infúziós applikációra is alkalmas. A kúp 2—20, célszerűen 10 mikrogramm hatóanyag-tartalommal készülhet kakaóvajból, vagy bármilyen erre a célra használatos szintetikus viaszból, illetve zsírból 20 (Például Imhausen massza, Német Szövetségi Köztársaság.) A bőrgyógyászati, vagy kozmetikai célokra szolgáló kenőcs (lehet hidrofil, vagy hidrofób alapú, a szokásos komponenseket: például koleszterin, paraffin, glicerin, lanolin, kakaóvaj, lenolaj, 25 tartalmazva) hatóanyagtartalma 0,1—1 mikrogramm/ /gramm. Készíthetünk még aerosol készítményeket is, ugyancsak 0,1—1 mikrogramm/gramm hatóanyag koncentrációval, valamint perlingualis tablettákat 10 mikrogramm/tabletta hatóanyagtartalommal és 30 1/2— 1 óra szétesési idővel. A_ retard hatású nagymolekulasúlyú polimerek készülhetnek például szuszpenziós formában is 1—5 mikrogramm/gramm hatóany agtartal ómmal. Ugyancsak retard hatású injekciós készítmények 35 készíthetők fenti polimerből, vagy vegyületeinknek nagymolekulájú szerves bázisokkal (például protamin, histon) alkotta sóiból is, 10—20 mikrogramm/ampulla hatóanyagra számított dozírozással. A bőrgyógyászati és kozmetikai hintőporok vivőanyaga 40 ugyancsak a szokásos (például talkum) lehet, 0,1-1 mikrogramm/gramm hatóanyagtartalom mellett. A szemészeti célra alkalmazott szemcseppek, illetve könnyel elegyedő, vagy nem elegyedő kenőcsök 0,1 — 1 mikrogramm/gramm hatóanyagtartal- 45 múak. Gyermekgyógyászati készítmények esetében a célszerű hatóanyag-dozírozás 0,3 mikrogramm/testsúlykilogramm. Valamennyi steril készítményt célszerű steril szűréssel előállítani. 50 A felsorolt készítmények számos kombinációja fokozza, kiegészíti, illetve motiválja az elérni kívánt preventív gyógyászati, illetve kozmetikai hatást. Jelen szabadalmunkban elsősorban az alábbi aktív adalékok alkalmazását helyezzük oltalom alá: 55 A-, C-, E és K-vitamin, nyomelemek, kortizon és származékai, progeszterin, pajzsmirigyhormonok, radio mime tikus és immunszupresszív hatású anyagok, pszichofarmakonok, különösen trankvillánsok, illetve timoleptikumok, organoszilicium-vegyiUetek, geron- 60 tológiai készítmények, vérkoleszterin-szint-csökkentők, orális antidiabetikumok, gyulladás-csökkentők, antihisztaminok. Az aktív adalékok dozírozása általában azonos az önálló formában szokásos terápiás dózisokkal. Vegyületeink felhasználhatók 65 nutritiv, vagy gyógypremix adalékanyagként is. Részben súlynövelő hatásúak, részben csökkentik az A-vitamin igényt, illetve javítják annak felszívódását, és metabolizmusát. Javítják a nyomelemek felszívódását és növelik azok vérszintjét. Adagolásuk állattakarmányozási adalékanyag céljára orálisan 100—300, célszerűen 200 nanogramm/testsúlykilogramm/nap. Ez általában tápba keverve 1—2 mikrogramm/kilogramm takarmánykoncentrációnak felel meg, vagyis 1-2 milligramm/takarmány tonna. (0,001—0,002 ppm koncentráció.) Tekintettel az igen kis koncentrációra, felhasználásuk takarmány adalékként igen gazdaságos célszerűen vitaminpremixekben, vagy olyan mikrokapszulákban, melyek más szükséges takarmányadalékok mellett vegyületeinket is tartalmazzák, illetve itatótáp-folyadékban, nyalósóban, esetleg spray formában. Vegyületeink alkalmazhatók a humán gyógyászati formákhoz hasonló megoldásban állatgyógyászati célokra is (például hámosodás, sebgyógyulás, csonttörések). Az I általános képletű vegyületek közös szerkezeti tulajdonsága, hogy egy alfa-helyzetben szubsztituált dikarbonsav co-helyzetű karboxil-csoportján keresztül savamid-kötéssel olyan primer alkilaminhoz kapcsolódik, amely alkil-oldalláncán cu-helyzetben erősen savas karakterű csoportot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek farmakológiai hatását a 7-glutamil-kolamin-foszfáton mutatjuk be. Szérum A-vitamin-koncentrációt befolyásoló hatás: 10 hím és 10 nőstény Sprague-Dawley patkányból (180—200 g súlyú) álló csoportokat kezeltünk 8 napon át az I. táblázatban megadott dózisban orálisan 7-glutamil -kola min -foszfáttal (vizes oldatban). Az állatokat a 9. napon dekapitálással elvéreztettük, és a nyert vérben Neeld és Pearson módszerével [J. Nutr. 79, 454-462. (1963)] meghatároztuk a szérum A-vitamin-koncentrációját. A kapott adatokat az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Csoport szám Hatóanyag dózis üg/nap A szérum A-vitamin-koncentrációja Mg%-ban I. (kontrol) 0,0 28,1 ± 0,6 n. 0,1 41,6 ± 0,9X III. 0,3 32,2+ lé** IV. 1,0 27,2 ± 0,4 A x jelentése p < 0,001, a 301 jelentése p < 0,01. A vér szilícium-szintjét befolyásoló hatás: A vizsgálatokat 2,5—3 kilogramm súlyú beltenyésztett hím nyulakból álló csoportokon végeztük. Az állatok naponta egyszer kapták a II. táblázatban feltüntetett hatóanyag dózist orális adagolással. Az 3
