178494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidratropasav-származékok tisztítására
3 178494 4 tek iparilag azonban nehezen valósíthatók meg. Mindkét nehézséget a 113 889 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás úgy kísérli meg elkerülni, hogy a nyers 4-izobutil-hidratropasavból metil-észtert készít és ezt viszonylag 5 alacsony hőmérsékleten (117—120 C, 5 Hgmm-en) frakcionált desztillációval tisztítja meg, majd elszappanosítás után visszanyeri a 4-izobutil-hidratropasavat. A 3-benzil-hidratropasav tisztítására oszlop 10 kromatográfiát alkalmaznak. (709 964 számú belga, 32 757/68 számú ausztrál, 3 641 127 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, 1 668 648 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli, 1 164 585 számú nagy-britanniai, 6 444 M számú francia szabadalm 15 leírások). A kromatografálás útján nyert terméket! még át kell kristályosítani. Az átkristályosítás ebben az esetben is csak akkor eredményez elegendően tiszta terméket, ha már előzőleg a kromatográfia útján a szennyezések nagyrészétől sikerült 20 megszabadulni, különben az átkristályosításkor a termék először olajosán válik ki és így nem tisztul megfelelő mértékben. A tiszta termék előállításához ez esetben is többszöri átkristályosítás szükséges, amely nagy anyagveszteséggel jár. 25 Ismeretes, hogy mind szerves savakkal, mind szerves bázisokkal képeznek sókat tisztítási célból, így például a teofülin származékok jól kristályosodó sókat képeznek nikotinsavval, melyek izolálástechnikai jelentőségét a feltalálók hangsúlyozzák 30 (190 944 számú osztrák, 1 089 763 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások). A hidratropasav származékok különböző típusú szerves bázisokkal, mint normál alkü-aminokkal (n-propil-amin, n-oktii-amin), szekunder alkil-ami- 35 nokkal (dietil-amin, N-ciklohexil-metil-amin), szekunder gyűrűs-aminokkal (piperidin, morfolin), terrier alkil-aminokkal (trimetíl-amüi, trietilamin), aromás aminokkal (anilin, p-toluidin, dimetil-anilin) nem jól kristályosodó és nehezen, csak nagy veszte- 40 séggel tisztítható sókat képeznek. Igen meglepő módon azonban azt találtuk, hogy az I általános képletű hidratropasav származékok a Ili általános képletű elágazó szénláncot tartalmazó primer aminokkal - melyekben R jelentése 3—6 45 szénatomos elágazó láncú alkil-csoport, mely adott esetben egy fenil-csoporttal is lehet helyettesítve, valamint 5-8 szénatomos cikloalkil-csoport — kitűnően kristályosodó sókat képeznek. Ilyen aminok elsősorban az izopropil-amin, izobutíl-amin, tercier 50 butil-amin, valamint előnyösen a cikloalifás aminok, különösen előnyösen a ciklohexil-amin. A II általános képletű hidratropasav sók újak és átkristályosítással, vagy alkalmas oldószerrel való kimosással nagyon jól tisztíthatok, majd belőlük az 55 I általános képletű hidratropasavak szervetlen savakkal (sósav, kénsav) nagy tisztaságban nyerhetők ki. Eljárásunk előnyös foganatosítást módja szerint úgy járunk el, hogy valamely nyers I általános 60 képletű hidratropasav szerves oldószerben, igen előnyösen acetonban, izopropanolban, etilacetátban való oldatához ekvivalens, vagy kis feleslegben (5—30%) vett III általános képletű amint adunk. A II általános képletű hidratropasav-sók azonnal kris 65 tályos állapotban, kiváló hozammal kiválnak, amelyeket szűréssel elkülönítünk. Szerves oldószerrel való alapos kimosással az összes szennyezd anyag eltávolítható és ily módon nagy tisztaságban nyerjük a II általános képletű hidratropasav sókat. Az %y nyert sók kiváló kristályosodási készségük következtében kívánt esetben kitűnő hozammal megfelelő szerves oldószerből (izopropanol, etilacetát), vagy vízből átkristályosíthatók. Az I általános képletű hidratropasavak felszabadítása céljából a II általános képletű sókat vizes közegben szervetlen savak vizes oldataival, slőnyösen 3—10%-os sósavval, vagy kénsavval elbontjuk, amikor a szilárd halmazállapotú hidratropasavak tiszta, kristályos formában válnak ki, melyek szűréssel elkülöníthetők. Abban az esetben, amikor az I általános képletű hidratropasav-szárma zék folyadék, a savval való kezelés után elkülönülő olajos terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen benzollal, vagy kloroformmal extraháljuk, majd bepádás után tiszta állapotban nyerjük a folyékony, I általános képletű hidratropasav-származékot, amelynek desztilládója a korábbi módszerekkel szemben nem szükséges. Eljárásunk igen egyszerű és iparilag könnyen kivitelezhető módon lehetővé teszi a gyógyászatban jelentős hidratropasav-származékok nagy tisztaságban való előállítását. Eljárásunk részleteit a következő példák szemléltetik: 1. példa 150 g nyers 3-fenoxi-hidratropasavat, melyet a 3 600 437 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 25. példájának E pontja szerint nyerhetünk, 1 liter acetonban oldunk és az oldathoz 77 ml ciklohexilamint adunk. Azonnal fehér kristályok válnak ki, melyeket néhány órai jeges vízben való állás után leszívatunk, 5 x 70 ml hűtött acetonnal alaposan kimosunk, 80 °C-on szárítunk. 180 g tiszta 3-fenoxi-hidratropasav-ciklohexilamin-sót nyerünk, mely 148—150°C-on olvad. Vízből való átkristályosítás után op. 153—4 °C. Analízis a C21H27NO3 képletre: számított: C = 73,86%, H = 7,97%, N = 4,10%, Talált: C = 73,90%, H = 8,14%, N = 3,90% 2. példa 34 g 3-fenoxi-hidratropasav-ciklohexilamin-sót 220 ml 0,5 n kénsavval elkeverünk. Az elegyet 2 x 100 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített színtelen benzol os oldatokat 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk. Vákuumban való bepádás után színtelen, viszkózus olaj formájában nyerjük a 3-fenoxi-hidratropasavat, súlya 22 g (91%), né5 = 1,5750. 1
