178482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzo[1,4]-diazepin-származékok előállítására
3 178482 4 vagy fenil-C1_4-alkil-csopoitot, A nitrogén- vagy foszforatomot, X halogenid-iont vagy hidroszulfát-iont, az utóbbi képletben R7, Rg és R9 egymástól függetlenül legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy közülük kettő együtt legfeljebb 7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent vagy egyikük di-C1_4-alkil-amino-Ci_7-alkil-csoportot jelent - hajtjuk végre többfázisú reakcióelegyben, előnyösen egy apiotikus szerves oldószerben, majd a kapott (IH) általános képletű vegyületet hexametilén-tetramin 5—100%-os feleslegével reagáltatjuk egy protikus oldószerben, végül a terméket elkülönítjük a reakcióelegytől. Többfázisú reakcióelegyben olyan reakcióelegyet értünk, amely vagy két egymásai nem elegyedő folyadékfázist vagy egy szilárd és egy folyadékfázist tartalmaz. A reakcióban résztvevő anyagok, illetve a savmegkötőszer, tehát nem mind ugyanabban a fázisban helyezkednek el. Megjegyezzük, hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyületnek mindig folyadékfázisban kell lennie. A (II) általános képletű kiindulási vegyület alkilezését célszerűen egy aprotikus szerves oldószerben, előnyösen benzolban, düdórmetánban vagy acetonban hajtjuk végre. Az alkilezőszert ekvimoláris mennyiségben vagy legfeljebb 10%-os feleslegben alkalmazzuk. A savmegkötőszert legfeljebb 100%-os feleslegben használjuk. A reakcó hőmérséklete nem döntő jelentőségű, megjegyezzük azonban, hogy általában 0°C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Kívánt esetben az alkilezés során kapott (III) általános képletű vegyületet elkülöníthetjük a reakcióelegyből, célszerűen azonban tovább folytatjuk az eljárást a fázis transzfer katalizátort tartalmazó reakcióelegyben — természetesen a savmegkötőszer feleslegének eltávolítása vagy közömbösítése után. Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy a fázistranszfer katalizátor a hexametilén-tetraminnal végzett gyűrűzárási reakciót is kedvezően befolyásolja. A gyűrűzáráshoz hexametilén-tetramin protikus oldószeres, előnyösen vizes vagy alkoholos oldatát használjuk. Ezt a reagenst célszerűen 50-100%-os feleslegben használjuk. A reakció hőmérséklete ezúttal sem döntő, általában 20-80 °C-on dolgozunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet valamely szokásos módon feldolgozzuk, és a kapott terméket a • szokásos módon tisztítjuk. Az oldószert célszerűen desztilláció útján távolítjuk el. Az eljárás előnye, hogy lehetővé teszi az (I) általános képletű helyettesített benzo-(l,4)-diazepin-származékok nagy hozammal és nagy tisztaságban való előállítását. A találmány szerinti eljárás kiküszöböli az eddig ismert eljárások hátrányait, nincs szükség vízmentes oldószerre, a metilezést az első lépésben olcsóbb intermedierrel végezzük 90% feletti hozammal, könnyen regenerálható oldószerekben szervetlen bázis savmegkötő jelenlétében. A legfeljebb 1—2% metüezetlen kiindulás anyag, mely a következő — hexametilén-tetraminos - gyűrűzáráskoi nem a kívánt módon reagál, az oldatból kiszűrhető s így nem szennyezi a végterméket. A két lépés együttes termelése meghaladja a 80%-ot és nincs szükség a végtermék külön tisztítására. Az alkilezéshez alkalmazott és előnyös esetben a gyűrűzárásnál is jelenlevő fázistransztér katalizátornak tulajdonítjuk azt az eredményt, hogy az említett szintézissel járó mellékreakciók nagymértékben visszaszorulnak és jelentős mennyiségű kívánt termék képződik. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 30,8 g 2-klóracetamido-5-klór-benzofenont feloldunk 250 ml acetonban, hozzáadunk 30,8 g kálíumkarbonátot és 1 ml N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamin katalizátort. Keverés közben szobahőmérsékleten becsepegtetünk 14 g dimetilszulfátot, majd a reakcióelegyet addig keverjük, amíg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás módszerrel Polyram Síi G lemezen benzol : metanol 8 : 2 elegyben történt futtatás után már nem mutatható ki. Ezután a sót kiszűrjük és kevés acetonnal átmossuk. Az acetonos szűrletet aktív szénnel derítjük, és az acetont ledesztilláljuk. A maradék súlya 36,5 g. Metanolból átkristályosítva 31,4 g (III) általános képletű vegyületet (Rj =-CH3, R2=-C1) kapunk. Op.: 118—121 °C (Elemanalízis: számított: C =59,64%, H =4,06%, N = 4,35%, talált: C =59,58%, H =4,10%, N =4,31%. 2—6. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban N,N,N’,N’-tetrametfl-etilén-diamin helyett más (IV), illetve (V) általános képletű katalizátort alkalmazunk az alábbi táblázat szerint: /—js II f'*) « JáO 53 II ♦ rí 0Í S«; g|S A példa száma a Katalizátor sgá 2. 30,8 Trietil-benzil-ammónium klorid (IV) 30,6 3. 30,8 T ributil-cetil-fosz-30,3 fóniumbromid (IV) 4. 30,8 Tributil-amin (V) 31,3 5. 30,8 N,N’,N’-pentametil-31,4-dietilén-triamin (V) 6. 30,8 N-metil-piperidin (V) 31,0 7. példa 30$ g 2-klóracetamido-5-klór-benzofenont 120 ml benzolban feloldunk, majd hozzáadunk 5—10°C-on 120 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
