178462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepin-származékok előállítására
3 178462 4 A (III) általános képletű vegyületet ismert módon hidrolizáljuk, ily módon a (IV) általános képletű vegyületekhez - ahd Rt és n jelentése a fenti - jutunk. Az így kapott vegyidet az R2 helyében hidroxil-csoportot, R3 helyében hidrogén-csoportot 5 tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek felel meg. A (III) általános képletű vegyület hidrolízisét végezhetjük például visszafolyató hűtő alkalmazásával vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos közegben valamely lúg, így például nátrium-hidroxid, kálium-10 -hidroxid jelenlétében. A hidrolízis időtartama 3 és 5 óra között van. A kapott (IV) általános képletű vegyületet ismert módon észterré visszaalakíthatjuk, ily módon egy (III) általános képletű vegyülethez jutunk. 15 A (IV) általános képletű vegyületek vagy e vegyületnek a karboxil-csoporton reakcióképes csoportot tartalmazó származékát anilinnel vagy a gyűrűben szubsztituált anilin-származékkal reagáltatjuk, ily módon a (V) általános képletű vegyületet kapjuk 20 - ahol a képletben Rj és n jelentése a fenti, Rs jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszéniáncú alkoxi- vagy trifluormetil-csoport; m értéke 1 vagy 2. A reakciót az ismert amidképző reakciók 25 körülményei között hajtjuk végre. A műveletet végezhetjük oldószerben, így például vízben, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dietiléterben, dioxánban, dimetilformamidban, kloroformban, metilénkloridban, piridinben, acetonitrilben vagy e ve- 30 gyületek elegyében 10 és 100 °C, célszerűen 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót célszerűen valamely, a kondenzációt gyorsító anyag, így például egy szervetlen bázis, mint egy alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidroxid, -karbonát vagy -acetát jelenlé- 35 tében végezzük, a művelethez alkalmazhatunk egy szerves bázist is, így például piridint, trietilamint vagy pikolint. A (IV) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képzett reakcióképes származékai között említjük meg a savhalogenideket, 40 észtereket, savanhidrideket vagy vegyes savanhidrideket, ez utóbbi vegyületeket szénsav, kénsav, foszforsav, szulfonsav, stb. segítségével képezhetjük. Az ily módon előállított (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületeket hagyományos acilezési eljárásnak vethetjük alá, ily módon olyan N-acil-származékot kapunk, amely az R3 helyében acil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek felel meg. A fent említett acilezéshez szükséges karbonsavat szabad sav, anhidrid vagy savhalogenid formájában reagáltathatjuk, a karbonsavak között megemlítjük a zsírsavakat, így például ecetsavat, propionsavat, vajsavat, izovajsavat, hexánsavat, mirisztinsavat, diklórecetsavat, diklórpropionsavat, stb. Az aromás karbonsavak közül szóba jöhet a benzoesav, a gyűrűben szubsztituált benzoesavak, amelyek legalább egy halogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot, rövidszénláncú alkoxi-csoportot vagy nitro-csoportot tartalmaznak. Aromás karbonsavként figyelembe jöhet a fenilecetsav, fahéjsav, stb. A találmány szerinti megoldást az alábbi kísérletek és példák szemléltetik. 1. kísérlet 25—35 g súlyú hím egereket (ddY-törzs) 10-es csoportokba osztunk, majd intravénásán Triton WR-1339-t (Ruger Chemicals Co., Inc., N. J. USA) adunk be, a beadott dózis értéke 500mg/kg. Az alább felsorolt vizsgálati anyagokat 1%-os vizes metilcellulóz-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióból az állatoknak orálisan kétszer 150—150 mg/kg dózist adunk. Az orális dózis beadását közvetlenül a Triton-adagolás után, majd 6 óra elteltével eszközöljük. A kontroli-állatcsoport 1%-os vizes metilcellulóz-oldatot kap. 24 órával a Triton beadását követően minden egyes állat mellét felvágjuk, (az érzéstelenítéshez dietilétert alkalmazva) majd az állatok szívéből vérmintát veszünk. A vér zsírperoxid-szintjét, továbbá a szérum koleszterin- és triglicerid-szintjét RaBA—SUPER (Chugai Seiyaku K. K., Japán) szerint vizsgáljuk. A vizsgálati eredményeket a kontroli-állatoknál mért adatokhoz viszonyítva %-ban adjuk meg. A mért csökkenés átlagértékét az 1. táblázatban tüntetjük fel. 1. táblázat A (VIII) általános képletű vegyület szubsztituensei Csökkenés %-ban (Rl)n R’í r3 TC* Y±S. E. TG** X±S. E. jp#** H±S. E. H 8—C02C2H5 H 5,2 ± 2,9 22,8 ±3,3 19,2 ±4,2 2—Br 8—C02C2Hs H 7,9 ± 5,3 15,5 ±3,2 11,9 ±3,3 4—OCH3 8—C02C2H5 H 26,4 ± 2,6 18,5 ±4,9 21,3 ±4,5 4-OCH3 8-C02C2Hs 1 képletű csoport 12,9 ±4,8 20,5 ± 2,5 10,0 ± 3,1 4-OCH3 8—C02C2H5 CHCl2CO-csoport 16,3 ± 2,9 15,6 ± 4,6 21,0 ±6,8 4—OCH3 8-COjCjHs 2 képletű csoport 11,2 ±4,7 9,9 ± 3,8 19,8 ±5,8 4—OCH3 8—C02C2Hs 3 képletű csoport 12,0 ±3,3 22,3 ± 4,0 19,1 ±3,8 4-oc2h5 8—C02C2Hs 4 képletű csoport 13,6 ±2,8 10,1 ± 6,7 13,6 ±7,0 4-OC2Hs 8—CO2C2H5 C2HjCO-csoport 18,5 ±4,9 28,5 ± 9,8 22,1 ± 8,9 H 6—CO2C2H5 H 11,4 ±3,1 10,3 ± 6,5 15,9 ± 4,0 TC*= koleszterin TG**= triglicerid TP***= zsírperoxid
