178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
9 178461 10 génatom - egy XII általános képletű tiollal vagy sójával - a ol R6 jelentése az I általános képlet szerinti - reagáhatunk, és szükség esetén az Y csoportot hidrogénatomra kicseréljük. Ebben a reakcióban a tiolt rendszerint nátriumvagy káliumsója alakjában alkalmazzuk. A tiolt szabad formájában szervetlen bázis, így alkálihidroxid, alkálikarbonát, alkálihidrogénkarbonát stb., vagy szerves bázis, így trialkilamin stb. jelenlétében alkalmazhatjuk. A reakciót általában oldószerben végezzük. A használatos oldószerek az aceton, metanol, etanol, tetrahidrofurán, stb., és használhatjuk ezeket mint vizes oldataikat. A reakciót általában melegítés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. így a reakcióhőmérséklet általában 20-70 °C, előnyösen 45-55 °C. A reakcióidő rendszerint 5-60 óra előnyösen 15-30 óra. A cél szerinti vegyületet a reakciókeverékből a szokásos eljárásokkal könnyen izolálhatjuk. Az I általános képletű vegyületek optikai izomerjeit, így D- vagy L-izomeijeit előállíthatjuk úgy, hogy optikailag aktív kiindulási vegyületet, így a-amino-fenilecetsavat vagy szubsztituált ureido-fenilecetsavat használunk. Ezeket az optikailag aktív vegyületeket előállíthatjuk a szokásos rezolválási eljárásokkal [például J. P. Greenstein and M. Winitz: „Chemistry of Amino Acids", Vol. 1. pp. 715-760, John Wiley and Sons, N. Y. (1961)]. A találmány szerint előállított vegyületekből különféle gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyek — más cefalosporin-vegyületekhez hasonlóan — különböző beadási módokhoz alkalmasak. A találmány tárgyát képezi tehát az emberi és állati célokra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítása is. A készítmények előállításához a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy kötőanyagokat használjuk. Injekció céljára készíthetünk emulziókat, oldatokat vagy szuszpenziókat, vizes vagy olajos közegben. Kúpokat is készíthetünk, a szokásos kúpalapanyagokat, így kókuszdióolajat vagy más glicerideket használva. A gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalma a beadás módjától függ, de általában 0,1% felett van, így 5-99%, előnyösen 10—60%. Felnőtt embereknél a beadott mennyiség általában 100—3000 mg/nap. A beadott mennyiség felnőtteknél előnyösen 500-2000 mg/nap, de ez a menÿnyiség változik a páciens testsúlyától, korától, a szimptómáktól, a beadás módjától és a beadás gyakoriságától függően. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. A példákban említett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat „Silicagel 60 F254 ” jelű hordozón (réteggel előre ellátott lemez, E. Merck, Darmstadt, gyártmánya) végeztük, kifejlesztő elegyként a következő oldószerkeverékeket használva: I etilacetát-etanol-ecetsav (25 : 5 : 1 térfogatarány) II etflacetát-etanol-ecetsav-víz (10:4:2:1 térfogatarány). A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adtuk meg. 1. példa 1. 6,04 g trietilamint 20 ml száraz diklórmetánban feloldunk, és ez az oldatot szobahőmérsékleten 15,0 g N-metil-3,4-diacetoxibenzamid és 6,49 g trimetilszililklorid 70 ml száraz diklórmetánnal készített oldatához csepegtetjük. A keveréket 30 percig visszafolyatással forraljuk, majd —5—5°-on hozzáadjuk 42 ml foszgén száraz diklórmetánnal készített 82 ml oldatát, és a keverék hőmérsékletét fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A keveréket csökkentett nyomáson bepárolva a foszgén feleslegét és az alkalmazott oldószert eltávolítjuk, és így kapjuk a nyers N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-N-metil-karbamoilkloridot. A terméket 50 ml hideg, szárított diklórmetánban feloldjuk, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, így használjuk a következő reakcióhoz. 2. 14,0 g D(-)-fenilglicin 150 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 44,3 ml N,0-bisztrimetilszilil-acetamidot adunk, majd keverjük az elegyet, amíg homogén lesz. Ehhez a keverékhez az N-(3,4-diacetoxi-benzoü)-N-metil-karbamoilkloridnak az 1. szerint előállított száraz diklórmetános oldatát csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet 1,5 órán át 5-10°-on keverjük, majd szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz száraz metanolt adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson újra szárazra pároljuk. A maradékhoz 500 ml etilacetátot és hideg 1 n sósavat adunk, és a szerves réteget elkülönítjük. Ezt a réteget 500 ml hideg, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és összesen 700 ml hideg, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal három részletben extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 100 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázis pH-értékét hideg 2n sósavval kb. 2,5-re beállítjuk, és 500,ml etilacetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves fázist hideg, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 15,0 g D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxibenzoil)-3-metiI-l-ureido j-a-fenilecetsavat kapunk fehér por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf=0,52, I kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) vmax (cm'1 II): 3700-2400, 1775, 1740, 1700, 1510, MMR spektrum (DMSO-d6, 60 MHz) 6 (ppm): 2,29 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,35 (1H, d, J = 7 Hz), 7,2-7,6 (8H, m), 9,65 (1H, d, J = 7 Hz). A fenti vegyületet előállítottuk a következő eljárással is: 50 ml tetrahidrofurán, 7 g trimetilszilílklorid és 6,4 g D(-)-a-(3-metil-l -ureido)- fenilecetsav - amit D(—>fenilglicin és metilizocianát reagáltatásával készítünk - keverékéhez 10° alatti hőmérsékleten keverés közben 6,4 g trietilamint csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 40-50°-on 1 órán át keverjük, majd 10° alá hűtjük. A keverékhez 7,9 g 3,4-diacetoxi-benzoüklorid 20 ml tetrahid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
