178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
5 178461 6 A reakciót általában hűtés közben, vagy szobahőmérsékleten végezzük, de a speciális reagensektől függően végezhetjük melegítés közben is. A hőmérséklet általában -30-35 °C, előnyösen -20-20 °C. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől, a 5 speciális reagensektől és az alkalmazott oldószerektől függően különböző lehet, többször 10 perc és többször 10 óra között váltakozhat, általában 0,5—48 óra, előnyösen 1-24 óra. A cél szerinti vegyületet a reakciókeverékből10 bármely szokásos technikával izolálhatjuk. így például extrahálhatjuk a terméket szerves oldószerekkel, így diklórmetánnal, kloroformmal vagy etilacetáttal, kromatografálhatjuk kovasavgélen, kezelhetjük ioncserélő gyantával, térhálósított dextránnal, 15 sztirol vagy akrilsavésztert nagyfokban porózus szerkezetű polimerjeivel stb. A III általános képletű szubsztituált ureido-fenilecetsavak újak. Ezeket a vegyületeket könnyen előállíthatjuk például úgy, hogy egy megfelelő a-amino- 20 -fenilecetsavat egy megfelelő benzoilizocianáttal vagy N-benzoil-N-rövidszénláncú-alkilkarbamoU-halogeniddel reagáltatunk, ahol a hidroxilcsoport védett, és kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Megfelelő védőcsoportokat és technikát a védőcsoportok 25 eltávolítására a IX általános képletű vegyület leírásánál, az R2i és R32 csoportokra ismertetünk. A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja azoknak az I általános képletű vegyületeknek (la) és sóiknak az előállítására vonatkozik, ahol R3 30 rövidszénláncú alkanoiloxicsoport. Ezt az eljárást úgy végezzük, hogy egy IV általános képletű a-amino-benzilcefalosporint — ahol R2, R4, R5 és Y a fenti jelentésűek — vagy reaktív származékát egy V általános képletű benzoil-izocianáttal - ahol n jelen- 35 tése a fenti és R31 rövidszénláncú alkanoiloxicsoport — vagy egy VI általános képletű karbamoil-halogeniddel - ahol n és R3i jelentése a fenti, R2 1 rövidszénláncú alkilcsoport és Xj halogénatom - reagáltatunk, és szükség esetén az Y csopor- 40 tot hidrogénatomra cseréljük. Az a-amino-benzilcefalosporin reaktív származékai olyan származékok, ahol az acilcsoport a-amino-csoportja reaktív formába aktiválva van. így például trimetilszililcsoport bevezetése az aminocso- 45 portba kellőképpen elősegíti a szükséges amidképző reakciót. Ha a IV általános képletben Y védőcsoportot jelent, akkor az eljárásban használatos speciális védőcsoportok és a technika ezek eltávolítására 50 ugyanazok, mint amelyeket a II általános képletű 7-amino-cefalospotinóknál említettünk. Ha a reakcióban egy V általános képletű benzoil-izocianátot alkalmazunk, akkor olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rí hidrogénatom, 55 míg ha egy karbamoil-halogenidet reagáltatunk, akkor olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj rövidszénláncú alkilcsoport. A reakciót általában oldószerben végezzük. A reakcióban alkalmazott oldószer iners szerves oldó- 60 szer, így diklórmetán, 1,2-diklór-etán, kloroform, acetonitril, aceton, tetrahidrofurán, etilacetát, dioxán és hasonlók. A vízzel elegyedő oldószereket vizes keverékekben használhatjuk. A reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végez- 65 zük. A hőmérséklet rendszerint —30—35 °C, előnyösen —20—20 °C. A reakcióidő változhat az alkalmazott reakcióhőmérséklettől, speciális reagensektől és oldószerektől függően, de általában többször tíz perc és 24 óra között, előnyösen 0,5 és 5 óra között van. A cél szerinti vegyületet a fent említett szokásos eljárásokkal könnyen izolálhatjuk a reakciókeverékből. A találmány szerinti eljárás egy következő kiviteli módja azoknak az I általános képletű cefalosporin-származékoknak (Ib) és sóiknak az előállítására vonatkozik, ahol R2 hidrogénatom és R3 rövidszénláncú alkanoiloxicsoport. Ezt az eljárást úgy végezzük, hogy egy VII általános képletű a-ureido-benzil-cefalosporint - ahol R,, R4, R5 és Y jelentése a fenti — vagy reaktív származékát egy VIII általános képletű benzoil-halogeniddel - ahol n és R31 jelentése a fenti és X2 halogénatom - reagáltatunk, és szükséges esetben az Y védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük. A VII általános képletű a-ureido-benzilcefalosporin reaktív származékai olyan származékok, ahol a 7-helyzetű acücsoport ureidocsoportja reaktív formába aktiválva van. A reakciót általában oldószerben végezzük. A reakcióban alkalmazott oldószerek iners szerves oldószerek, így kloroform, diklórmetán, tetrahidrofurán, etilacetát, dioxán, acetonitril vagy hasonlók. A reakcióhőmérséklet általában —10— 25 °C, előnyösen 0— 10°C. A reakcióidő változik az alkalmazott reakcióhőmérséklettől, speciális reagensektől és oldószerektől függően, de általában 1—48 óra, előnyösen 1— 10 óra. A cél szerinti vegyületet a reakciókeverékből ; már említett, ismert eljárásokkal könnyen izolálhatjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja azoknak az I általános képletű cefalosporin-származékoknak az előállítására vonatkozik, ahol R3 hidroxilcsoport. Az eljárás szerint a X általános képletű cefalosporin-származékokat - ahol R,. R2, R4, R5 és n a fenti jelentésűek és R33 hidroxilcsoport, feltéve, hogy az R33 szubsztituensek valamennyi helyzete megegyezik az alábbi R32 szubsztituensek helyzetével - állítjuk elő, oly módon, hogy egy IX általános képletű vegyidet - ahol Rj, R4, R5, Y és n a fenti jelentésűek, R2] hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport, R32 hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport, feltéve, hogy legalább két R32 kapcsolódik szomszédos szénatomokhoz, az R32 szubsztituensek 3-5 helyzetűek, ha Rí rövidszénláncú alkilcsoport és 2-6 helyzetűek, ha Rí hidrogénatom, és feltéve, hogy Rai, R32 és Y közül legalább egy védőcsoport vagy védett csoport — védőcsoportjait lehasítjuk. A IX általános képletben az R21 vagy R32 szubsztituensek hidroxil-védőcsoportja enyhe körülmények között könnyen eltávolítható. Ilyen védőcsoportok a rövidszénláncú alkanoiicsoportok, az acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutiril-csoportok. Az üyen rövidszénláncú alkanoiicsoportok ugyan bármely szokásos eljárással eltávolíthatók, de célszerű ezek eltávolítását bázis alkalmazásával végezni. 3
