178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
23 178461 24 b) A fenti eljárással állítjuk elő az N vegyületet 7_[D(_)-a-amino-a!-fenil- acetamido]-3-acetoximetil-3- -cefém-4-karbonsavból. c) A fenti eljárással állítjuk elő az 0 vegyületet 7- [ D(- )-a-amino-a-(4-hidroxi-fenil)- acetarojdo]-3- -acetoxi-metil-3-cefém-4-karbonsavból. d) A fenti eljárással állítjuk elő a P vegyületet 7_[D(_)-a-amino-úí-fenil- acetamido]-3-(5-metil-1,3,4- -tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavból. e) A fenti eljárással állítjuk elő a Q vegyületet 7.[D(_).a-ainino-a-(4- hidroxi-fenil>acetamido]-3-(5- -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsavból. f) A fenti eljárással állítjuk elő az R vegyületet 7-[D(->a-fenil-acetaimdo}- 3-( 1 -metil-1 H-tetrazd-5- -il-tiometil>3-cefém-4-karbonsavból. g) A fenti eljárással állítjuk elő a Z vegyületet 7/3-[D(—)-a-amino-a- ! fenil-acetamido ]-7a-metoxi-3--acetoximetil-3-cefém-4-karbonsavból. h) A fenti eljárással állítjuk elő az AA vegyületet 7ß-[D(-)-a-amino-a- fenil-acetamido ]-7a-metoxi-3--( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsavból. 7. példa 12,0 g 7-[D(—)-<*-amino-a-fenil-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol- 5-fl-tiometil>3-cefém-4-karbonsav 200 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten és keverés közben 20 ml N,0-bisztrimetilszilil-acetamidot csepegtetünk, és az elegyet tovább keverjük, amíg homogén lesz. Ehhez a keverékhez csepegtetjük keverés közben 5—10°-on a 2. példa 1. fejezete szerint előállított 2,3-diacetoxi-benzoil-izocianát száraz diklórmetános oldatát. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz száraz metanolt adunk, és a keveréket csökkentett nyomáson ismét szárazra pároljuk. A maradékhoz 250 ml etilacetát és 300 ml hideg telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat keverékét adjuk, és a keveréket jeges vízben hűtve alaposan átkeverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a vizes fázist elválasztjuk, és pH-értékét hideg 2 n sósavval kb. 1-re beállítjuk. A csapadékot kiszűrjük, 100 ml vízzel mossuk, és 150 ml acetonban feloldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, és az alkalmazott oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml dietiléterrel kezeljük, így 7 g M vegyületet kapunk halványsárga por alakjában. 8. példa 1 mólekvivalens 7-[IX-)-a-amino-a-fenilacetamido]-3-{5-metill,3,4-tiadiazol- 2-il-tiometil)-3-cefém-4- -karbonsav és 1,2 mólekvivalens metilizocianát reagáltatásával előállított 4 g 7-[D(— )-a-(3-metil-l-ureidoj-a-fenil- acetamido]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat 80 ml diklórmetánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5—10°-on 7,5 ml N.O-bisztrimetilszilil-acetamidot adunk, majd 32 elegyet keverjük, amíg homogén lesz. Ehhez a keverékhez 10 ml száraz diklórmetánban oldott 1,9 g 3,4-diacetoxi-benzoilkloridot adunk, és az elegyet 5 ólán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten szárazra pároljuk, a maradékhoz száraz metanolt adunk, és a keveréket csökkentett nyomáson ismét szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 ml etilacetát és 200 ml hideg telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat keverékét adjuk, és a keveréket jeges vízben hűtve alaposan keverjük. Az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk, és az elválasztott vizes fázis pH-értékét hideg 2 n sósavval kb. 1-re beállíljuk. A csapadékot kiszűrjük, 100 ml vízzel mossuk, és 100 ml acetonban feloldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, és az alkalmazott oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot me tanai-kloroform elegyében feloldjuk, az oldatot kovasavgélen töltött oszlopon kromatografáljuk, és a fenti oldószerei eggyel eluáljuk. Az eluált frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml dietiléterrel kezeljük, így 3,5 g P vegyületet kapunk fehér por al algában. a) A fenti eljárással reagáltatunk és kezelünk 2.3- diacetoxi-benzoilkloridot és 7-[D(-)-a-ureido-a - -fenil-acetamido]- 3-(l-metil-l H-tetrazol-5-il)-tiome- 1il)-3-cefém4-karbonsavat, így kapjuk az M vegyületet. b) A fenti eljárással reagáltatunk és kezelünk 3.4- diacetoxi-benzoilkloridot és 7-[D(—)-a-(3-metil-l-ureido)-a-fenil-acetamido ]-3-acetoximetil-3-cefém-4- -karbonsavat, így kapjuk az N vegyületet. c) A fenti eljárással reagáltatunk és kezelünk 7-[D(-)-a-(3-metil-l -ureido)-a- fenil-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il- tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat és 3,4-diacetoxi-benzoilkloridot, így kapjuk az R vegyületet. d) A fenti eljárással reagáltatunk és kezelünk 3.4- diacetoxi-benzoilkloridot és 7/3-[D(-)-a-(3-metil-l-ureido)-ú-fenil-acetamido]- 7a-metoxi-3-acetoximetil-3-cefém-4-karbonsavat, így kapjuk a Z vegyületet. e) A fenti eljárással reagáltatunk és kezelünk 3.4- diacetoxi-benzoilkloridot és 7]J-[D(-)-o-(3-metill-ureidoj-a-fenil-acetamido]- 7a-metoxi-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat, így kapjuk az AA vegyületet. 9. példa A 6. példa szerint előállított 1,2 g 7-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil- 1 -ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat (J vegyület) 10 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz keverés közben —(15—10)° hőmérsékleten 3 ml metanolos ammóniumoldatot (0,075 g/ml) csepegtetünk, majd az elegyet a fenti hőmérsékleten még 30 percig keverjük. A reakciókeveréket 100 ml hideg hígított sósavba öntjük, a csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A csapadékot ezután 100 ml acetonban feloldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, és szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dietiléterrel kezelve 0,8 g I vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
