178449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flortartalmú 1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
7 178449 8 állat vagy személy testsúlyától, az alkalmazás módjától, az állatok esetében az állatok fajtájától, a gyógyszer iránti egyéni érzékenységtől, az adagolás időpontjától, illetőleg időközeitől függően. így egyes esetekben elegendő lehet a fent megadottaknál kisebb adagok alkalmazása, míg más esetekben szükség lehet a megadott felső határok túllépésére is. Nagyobb hatóanyagmennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet a nagyobb napi adagot a nap folyamán elosztva több részadagba beadni. Az embergyógyászatban általában szintén a fenti adagolási módok alkalmazhatók, a fenti előadottak értelemszerű alkalmazásával. A találmány szerinti hatóanyagok előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik ; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 3-Etoxikarbonil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-5- -trifluoretoxikarbonil-1,4-dihidropiridin — (VI) képletű vegyület 5 g amino-krotonsav-trifluor-etilésztert 500 ml etanolban, 7,3 g m-nitro-benzilidén-acetecetsav-etilészter hozzáadásával 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és leszívatjuk; ily módon 7,8 g (VI) képletű 3-etoxikarbonil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenii)-5-trifluoretoxikarbonil-l,4- -dihidropiridint (az elméleti hozam 67%-a) kapunk, 5 192 °C-on olvadó gyengén sárga kristályok alakjában. 2. példa 10 2,6-Dimetil-3-( ß-metoxi-etoxikarbonil-4-(3-nitro--fenil)-5-trifluoretoxikarbonil-1,4-dihidropiridin — (VII) képletű vegyület 5 g amino-krotonsav-trifluor-etilésztert 3,1 g m-nitro- 15 -benzilidén-acetecetsav-p-metoxi-etilésztcr hozzáadásával, 500 ml propanolban 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet leszívatással szűrjük; ily módon 9,3 g (VII) képletű 2,6-dimetil-3-( (3-metoxi-etoxikarbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-tri- 20 fluoretoxikarbonil-l,4-dihidropiridint (az elméleti hozam 74%-a) kapunk, 169 °C-on olvadó gyengén sárga kristályok alakjában. Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből az alábbi 25 táblázatban felsorolt (az R2, R és R1 helyén álló szubsztituensek megadásával meghatározott) további hasonló (I) általános képletű vegyületeket is: Példa sorszáma R* R Rl Op.°C 3. ch3 2-nitrocf3—ch2 161 4. c2h, 2-nitrocf3—ch2 158 5. ch3— 3-nitrocf3—ch2— 153 6. ch3— 3-nitro(CF2)2—CH 165 7. n-C3H7 3-nitrocf3—ch2— 172 8. i-C3H7-3-nitrocf3—ch2— 158 9. ciklopentil-3-nitrocf3—ch2— 178 10. i-C3H7 3-nitro—ch2—ch2—o—ch2cf3 * 11. cf3—ch2— 3-nitrocf3—ch2 209 12. cf3—CH2— 2-klórcf3—ch2— 95 13. ch3— 2 klórcf3—ch2— 119 14. c2h5-2-klórcf3—ch2— ♦ 15. ch3— 2-trifluormetil-CH3—CH2— 114 16. cf3—ch2— 2-trifluormetilcf3-ch2-131 17. cf3—ch2— 2-metilcf3—ch2— 119 * Megjegyzések: 10. példa: olajszerű termék, kromatográfiásan tisztítva; M+ 486; 14. példa: olajszerű termék, kromatográfiásan tisztítva; vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal egységes anyag; M+ 417 Szabadalmi igénypontok 55 1. Eljárás az (I) általános képletű fluortartalmú 1,4-dihidropiridin-származékok — e képletben R 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, nitrovagy trifluormetilcsoport vagy halogénatom, 60 R1 trifluor-etil-, trifluor-etoxi-etil- vagy hexafluor-izo-propil-csoport, R2 adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 4—6 szénatomos cikloalkilcsoport — 65 azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) általános képletű enamint — ahol a (Ha) és (lib) a (II) általános képlet két változatát képviseli és ezekben R1 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — 1 mól (III) általános képletű béta-keto-karbonsavészterrel — ahol (Illa) és (Illb) a (III) általános képlet két változatát képviseli és ezekben R1 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — és 1 mól (IV) általános képletű aldehiddel — ahol R jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — adott 4
