178398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizolvadást gátló új agmatin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 178398 A Bejelentés napja: 1979. VI. 12. (GO—1449) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 Közzététel napja: 1981. VIII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983. XII. 31. * Feltalálók: Szabadalmas: dr. Bajusz Sándor oki. tanár, Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Széli Györgyné oki. vegyész, dr. Barabás Éva oki. vegyész, dr. Bagdy Dániel orvos, Mohai Lászlóné vegyésztechnikus, Budapest Eljárás véralvadást gátló új agmatm-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás I általános képletű — X-Pro-Agm .(HB)n I ahol 5 X jelentése D-konfigurációjú alfa-aminosav-csoport, melynek oldallánca fenil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil- vagy fenil-(oxigén atomot tartalmazó rövid szénláncú)-alkil-csoport, Pro jelentése — a szakirodalomnak [pl. Biochem. J., 10 126,773 (1972)] megfelelően — L-prolin-csoport és Agm jelentése agmatin-csoport, B jelentése halogénatom és n jelentése 1 vagy 2 — 15 új agmatin-származékok savaddíciós sóinak előállítására. Ismert, hogy az agmatin (l-amino-4-guanidino-bután) egyszerű acil-származékai, pl. a tozil-agmatin [l-(p-toluol-szulfonilamido)-4-guanidino-bután] képesek gá- 20 tolni a tripszin és trombin proteolitikus reakcióit [Lorand és Rule: Nature, 190, 722 (1961); Rule és Lorand: Biochim. Biophys. Acta, 81, 130 (1964)]. A fenti szerzők megfigyelése szerint a tozil-agmatin késlelteti a vérplazma alvadását, tehát fékezni tudja a fibrinogén-trombin 25 reakciót is. Saját vizsgálataink azonban arra utalnak, hogy a tozil-agmatinnak a fibrinogén-trombin reakcióra kifejtett hatása rendkívül kismértékű: 0,7 mg tozil-agmatin szükséges ahhoz, hogy 1,25 mg fibrinogént és 1,25 NIH egység trombint („Minimum Requirements of 30 2 Dried Thrombin” 2nd rev. Div. Biol. Conf. Natl. Inst. Health, Bethesda, Md., USA, 1946) tartalmazó 1 ml oldat alvadási ideje kétszeresre (15 mp-ről 30 mp-re) növekedjen. A találmány célja jelentős mértékű véralvadást gátló hatással rendelkező új agmatin-származékok előállítása. ' Megállapítottuk, hogy az agmatin I általános képletű — ahol X, Pro, Agm, B és n jelentése a fenti — új dipeptidil-származékai jelentős mértékű véralvadást gátló hatást mutatnak. Különösen előnyös, ha a dipeptidil-agmatin N-terminális D-alfa-aminosav-részének oldallánca fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport ; így pl. a D-fenilalanil-L-prolil-agmatint kiemelkedően aktívnak találtuk. Az I. táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti I általános képletű új agmatin-származékoknak, valamint az ismert tozil-agmatinnak a fibrinogén-trombin reakcióra kifejtett hatását. A vegyületek hatékonyságát azzal az anyagmennyiséggel jellemezzük, amely a fibrinogén alvadási idejének kétszeres megnyújtásához szükséges. Bemutatjuk továbbá az új agmatin-származékoknak a tozil-agmatinra vonatkoztatott relatív hatékonyságát (ez utóbbi aktivitása= 1). Az aktivitásokat az alábbi rendszerben határoztuk meg: 0,2 ml 0,5%-os marhafibrinogén 0,9%-os konyhasó-oldatban, 0,1 ml trisz-(hidroximetiI)-metilamin-klórhidrát-sósav puffer (pH =7,4), mely az agmatinszármazékot tartalmazza, és 0,1 ml US Standard Human Thrombin 5 egység/ml-es oldatból. A rendszer alvadási ideje az agmatin-származék nélkül 15 mp. 178398
