178397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált szteroid-spiro-oxazolidinon-származékok előállítására

178397

4

ezek előállítását a 864 689 számú belga szabadalmi leírás ismerteti.

A vegyületek aldoszteron antagonista hatásának vizsgálatára C. M. Kagawa módszerét használtuk [C. M. Kagawa és mások, J. Pharmacol. Exp. Then 126, 123 (1959)].

A kezelés előtt 18 órával a patkányokon mellékveseirtást hajtottunk végre. A tesztanyaggal történő keze3

léssel egyidőben aldoszteron-hatást pótló dezoxikortikoszteron-acetátot (DOCA) adagoltunk, majd a pitkányok vizeletében lángfotometriásan meghatároztuk a Na+ és K+ tartalmat. Referensanyagként '480 [tg/állat 5 p.o. Spironolactont (17a-karboxietil-17ß-hidroxi-7«. -aeetiltio-androszt-4-én-3-on-lakton) használtunk. A ki[Na+ x 101

—^—- értékek alapján végeztük. Eredményeinket az I. táblázatban foglaltuk össze.

I. táblázat

Vizelet

DOCA blokkoló hatás (%)

A vegyület megnevezése

Dózis [xg/á. p. o.

N

('Na+XÍO'v loH K* )

Viszonyítási

ind«

T/Sp

DOCA

__

8

0,73

__

Spironolacton

7a-Acetiltio-ösztr-4-én-4-on-17[S-spiro-480

8

1,52

108-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]

480

8

1,43

96

0,94

DOCA

__

8

0,60

Spironolacton

7a-Etiltio-androszt-4-én-3-on-17[S-spiro-5'-480

8

1,05

75-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]

480

8

1,09

82

1,04

Megjegyzés: Minden kísérleti állat 12,5 kg/állat s. c. DOCA adagolásban részesült. T/Sp=Tesztanyag/Spironolacton N=Álíatszám

A fenti táblázatból kitűnik, hogy a DOCA mineralokortikoid hatását a 7a-acetiltio-ösztr-4-én-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] és a 7«-etiltio-androszt-4-én-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] jelentősen gátolja. Utóbbi vegyület gátló hatása patkányon meghaladja a spironolakton gátló hatását, s ugyanakkor nem kívánatos endokrin hatásokkal (pl.: antiösztrogén-, androgén- vagy antiandrogén-hatás) nem rendelkezik. A 7a-etiltio-androszt-4-én-3-on-17jS- 40 -spiro-5'-(2'-oxo-3'-metiI-oxazolidin)] endokrinológiai vizsgálatának eredményeit az alábbiakban szemléltetjük:

A vegyület uterotrop, ill. antiösztrogén hatását infantilis nőstény egerekben vizsgáltuk Edgren módszere sze- 45 rint (R. Dorfman: Methods in Hormone Research, 1962, Acad. Press). 30mg/kg/nap s.c. dózisban uterotrop hatást nem mutatott. Antiösztrogén hatását vizsgálva megállapítottuk, hogy az egyidejűleg adott ösztradiol-benzoát (0,1 [j.g/állat/3 nap) uterotrop hatását szigni- 50 fikánsan nem csökkentette.

A vegyület androgén és antiandrogén hatását Dorfman eljárása szerint kasztrált hím patkányokban vizsgáltuk (R. Dorfman: Methods in Hormone Research, 1962, Acad. Press.) 1 mg/állat/nap dózisban s.c. adva 55 7 napos kezelés után a vegyület androgén hatást nem mutatott, ill. az egyidejűleg adott napi 50 p.g tesztoszteron-propionát androgén hatását a fenti dózisban nem gátolta.

Vizsgálatainkban a fenti kísérleti elrendezésben a Spi- 60 ronolacton 1 mg/nap s.c. dózisban az egyidejűleg adott tesztoszteron-propionát androgén hatását — melyet a járulékos nemi mirigyek (vesicula seminalis, ventralis prostata lebeny) súlyának növekedésével mértünk — szignifikánsan csökkentette. E mirigyek súlya a csak 65

tesztoszteron-propionáttal kezelt állatok mirigyeinek súlyához képest 49,2, ill. 42,5%-kal volt kisebb.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szem- 35 léltetik.

1. példa

7a-Acetiltio-androszt-4-én-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]

3,50 g androszta-4,6-dién-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t 3,5 ml tioecetsavban másfél órán keresztül vízfürdőn melegítünk. A tioecetsav feleslegét vákuumban lepároljuk, majd a maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük és leszívatjuk. A 4,03 g nyersterméket 120 ml etilacetátban melegen feloldjuk, majd az öldatot csontszénnel derítjük, szűrjük és kb. 35 ml térfogatra bekoncentráljuk. 2,20 g termék válik ki, op.: 218—9 C°.

[aló: —48° (c=0,5; kloroform).

UV A®**1: 237 p.m (E= 16 500).

2. példa

l«-Acetiltio-androszt-4-én-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]

4,0 g androszta-l,4-dién-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo--3 '-metil-oxazolidin)]-ból kiindulva és az 1- P®® szerint eljárva 3,55 g nyersterméket kapunk; op- 204—5 C°.

A terméket 35 ml etilacetátból átkristályosítjuk, ««

2