178365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
17 178365 18 c értéke 1, 2 vagy 3, azonban a b 1 c összeg értéke minden esetben 2, 3 vagy 4, és R|4 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport. Az Rj0 helyén tetrahidropiranil-csoportot tartalmazó vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidroxil-vegyületeket közömbös oldószerben, például diklórmetánban, savas kondenzálószer, például p-toluolszulfonsav vagy piridin-hidroklorid jelenlétében 2,3- -dihidro-piránnal reagáltatjuk. A dihidropiránt nagy — előnyösen az ekvimolárishoz viszonyított 4—100- szoros — fölöslegben alkalmazzuk. Ha a reakciót 20— 50 °C-on végezzük, az éterképződés rendszerint 1 óránál rövidebb időt vesz igénybe. Az Ri0 helyén tetrahidrofuranil-csoportot tartalmazó vegyületeket az előzőekben közöltek szerint állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy reagensként 2,3-dihidro-pirán helyett 2,3-dihidro-furánt alkalmazunk. Az Rl0 helyén — C(ORMXR,2>—CH(R,3XRM) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítása során reagensként C(ORnXR]2)=C(R|3XR|4) általános képletű vinilétereket használhatunk fel, ahol Rn, R i2> R13 és R i4 jelentése a fenti. Ilyen vegyület például az izobutil-vinil-éter. Reagensként továbbá telítetlen homo- vagy heterociklusos vegyületeket, így 1-ciklohexen-1-il-metilétert vagy 5,6-dihidro-4-metoxi-2H-piránt is felhasználhatunk [lásd J. Chem. Soc. 89, 3366 (I967)J. A reakciókörülmények azonosak a dihidropiránnal végzett reakciónál közöltekkel. Az R|0 védőcsoportot enyhe savas hidrolízissel hasíthatjuk le. A reakciót például metanolos közegben sósavval, ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel, vizes citromsav-oldat vagy vizes foszforsav-oldat és tétrahidrofurán elegyével hajthatjuk végre, 55 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten. A következőkben a találmány szerinti eljárást az (A), (G) és (H) reakcióvázlatokra hivatkozva ismertetjük. Az egyes reakcióvázlatokon feltüntetett kiindulási anyagok tiszta izomerek vagy izomcr-elegyek formájában rendelkezésre állnak, vagy ismert módszerekkel egyszerűen előállíthatok. Az (A) reakcióvázlaton a közbenső termékként felhasználható biciklusos lakton-vegyületek kialakítását ismertetjük. A kiindulási anyagként felhasználható (XXI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A szintézis első lépésében a (XXI) általános képletű vegyületeket Wittig-reagensekkel alkilezzük. A reakcióhoz ismert, vagy ismert módon előállítható reagenseket használunk fel. A (XXIII) általános képletű vegyületeket sztereospecifikus reakcióban, transz-konfigurációjú termékekként kapjuk [lásd például J. Org. Chem. 30, 680 (1965)]. A (XXIII) általános képletű vegyületek előállítása során a Wittig-reakcíóban (R,50)2—PO—CH2—CO— —CL,—R7 általános képletű foszfonátokat használunk fel — ahol L, és R7 jelentése a fenti és R, 5 1 —8 szénatomos alkil-csoportot jelent. Ezeket a vegyületeket a J. Org. Chem. 30, 680 (1965) közleményben ismertetett módon állíthatjuk elő. A foszfonát-vegyületeket rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő alifás savak észtereit dimetil-metilfoszfonátból n-butil-lítium hatására képződő anionnal kondenzáltatjuk. Észterként a HOOC—CL,—R7 általános képletű savak rövidszénláncú alkilésztereit, előnyösen a megfelelő mctil- vagy etilészierckct használjuk fel. A metílészterek például a megfelelő savak és diazometán reakciójával egyszerűen előállíthatok. Azok a HOOC CL,— R7 általános képletű karbonsavak, amelyekben R7 fenoxi-csoportot jelent és az L, szubsztituens két hidrogénatomot képvisel, ismertek vagy ismert módszerekkel egyszerűen előállíthatok. Az R7 helyén n-butil-csoportot tartalmazó HOOC- - —CL,—R7 általános képletű karbonsavak számos képviselője ismert. Az L, szubsztituens helyén két hidrogénatomot tartalmazó fenti sav a hexánsav. Az L, szubsztituens helyén két metil-csoportot tartalmazó fenti sav az oktánsav. A fenti módszerek bármelyikével előállított (XXIII) általános képletű vegyületek sok esetben szennyezésként a megfelelő cisz-izomert is tartalmazzák. Annak érdekében, hogy a következő szintézis-lépések során kiküszöböljük a sztereoizomerelegyek képződését, a (XXIII) általános képletű vegyületeket célszerűen továbbrcagáltatás előtt tisztítjuk. A kívánt tiszta izomert ismert módon, például szilikagélcn végzett kromatografálással különítjük el. A (XXIV) általános képletű vegyületek előállítása során a (XXIII) általános képletű 3-oxo-laktonok 3-oxocsoportját Mj csoporttá alakítjuk. /H /H Az M, helyén; vagy ^ csoportot tartalma'OH \OH zó, (XXIV általános képletű 3a- vagy 3ß-hidroxi-laktonok előállítása során a (XXIII) általános képletű vegyületek 3-as helyzetű oxo-csoportját redukáljuk, majd a 3a- és 3 fi-hidroxi-epimereket elválasztjuk egymástól. Reagensként olyan ismert, ketonos karbonil-csoportok redukálására alkalmas anyagokat használunk fel, amelyek az észter- vagy sav-csoportokat, továbbá — adott esetben — a szén-szén kettős kötési nem redukálják. Ilyen vegyületek például a fém-bórhidridek (elsősorban a nátrium-, kálium-, és cink-bórhidrid), a lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidrid, a fém-trialkil-bórhidridek (így a nátrium-trimetoxi-bórhidrid), a lltium-bórhidrid és hasonlók. Ha a szén-szén kettős kötés redukcióját nem akarjuk elkerülni, redukálószerként boránokat, például bisz(3-metil-2-butil-borán)-t is alkalmazhatunk. Amennyiben a prosztaglandin-vegyületekct tiszta C—15 epimerek formájában kívánjuk előállítani, az elegyből önmagában ismert módon, például szilikagélcn végzett kromatografálással elkülönítjük a 15-epi-vcgyületet. yCH3 /CHj Mj helyén ; és ^ csoportok keverékét tar-V'OH xOH (almazó (XXIV) általános képletű (3RS)-3-mctil-Iaktonok előállítása esetén a (XXIII) általános képletű 3-oxo -laktonokat CHjMgHal általános képletű Grignardreagensekke) reagáltatjuk — ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A kapott Grignard-komplexet ezután ismert módon, például telített, vizes ammóniumkloridoldattal hidrolizáljuk. A 3(RS)-3-metil-laktonokat a megfelelő 3-oxo-vegyületck és trimetil-alumínium reakciójával is előállíthatjuk. A (3RS)-3-inetil-epimereket előnyösen a megfelelő prosztaglandin-vegyületek kialakítása után különítjük el egymástól. A C—15 epimer prosztaglandin-vegyülete-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
