178340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxi-alkanolamint és monoalkilszulfátsót tartalmazó új gyógyszerkészítmények előállítására
11 178340 12 (ii) pindolol 10%, Lanette O 35%, NaLS 0,5, 7,5 és 10%, a többi mannitol. A pindolol felszabadulása 6 óra alatt 5%, Tween jelenléte esetén legfeljebb 30% ; 5% nátrium-laurilszulfát hatására 6 óra alatt a pindolol meglepően nagyobb mér- 5 tékben, azaz 40% szabadult fel. B) Tabletta összetétele: pindolol 10%, Ethocel 35%, továbbá (ii) Tween 0 és 5%, 10 (ii) nátrium-dehidrokolát 2,5 és 5%, (iii) nátrium-kólát 0, 2,5 és 5%, (iv) cetilpridium-klorid 0, 5 és 10%, (v) nátrium-lauril-szulfát 0, 5, 7,5 és 10%, a fennmaradó rész mannitol. 15 Az 5% Tween-t, nátrium-dehidrokolátot és nátrium-kolátot tartalmazó tablettából a pindolol legfeljebb 30%-a szabadult fel. Az 5% cetilpiridium-kloridot tartalmazó tablettából legalább 2 óra után a pindolol felszabadulása gyorsabb volt, mint az 5% nátriumlauril- 20 szulfátot tartalmazóból; az első órában a felszabadulás mértéke lényegében azonos volt. Meglepő módon a 7,5% nátrium-laurilszulfátot tartalmazó tablettából a felszabadulás mértéke az előbbihez képest háromszoros volt, és a 10% cetil-piridiumkloridot tartalmazó tablet- 25 tából felszabaduló hatóanyag mennyiségét kétszeresen felülmúlta. A 10% nátrium-laurilszulfátot tartalmazó tablettából a felszabadulás lényegesen gyorsabb volt, 2 óra múlva elérte a 100%-ot. Megemlítjük, hogy Ethocel beágyazó anyag esetén a felszabadulás kétszerese a 30 Lanette O alkalmazása esetén megállapított felszabadulásnak. Az eredményekből megállapítható, hogy a bélnedvekben nehezen oldódó pindolol oldékonysága nátriumlaurilszulfát hatására meglepő módon fokozódott. 35 A gyomomedvekben (kb. 1,2 pH) a pindolol és a nátrium-laurilszulfát oldhatatlan komplexet képez, ami a bélnedvekben (kb. 7 pH) lassan oldódik. Annak érdekében, hogy a bélrendszerben a pindolol egyenletesen, azaz 5—6 óra alatt (a bélrendszeren való áthaladás időtarta- 40 ma) legalább 70%-a szabaduljon fel, célszerű, ha a tablettát filmréteggel vonjuk be, ami megakadályozza a gyomorban a komplex képződését, továbbá előnyös, ha a tablettára külső pindolol réteget viszünk fel, ami a gyomorban oldódik le. 45 Egy ilyen tablettát (készült az 1. példa szerint) összehasonlítottunk a kereskedelemben Visken néven forgalombakerülő tablettával. A tablettákat 2 óra hosszat mesterséges gyomornedvben (1,2 pH), majd 2 óra hoszszat mesterséges bélnedvben (7,4 pH) tartottuk. Az 1. példa szerint előállított tablettából a pindolol hatásos mennyisége ugyanolyan gyorsan szabadult fel, mint a kereskedelmi Visken tablettából, de utóbbiból 2 óra alatt az összes hatóanyag felszabadult, míg a találmány szerinti tablettából a hatóanyag felszabadulása 7 óra hosszat tartott. Klinikai vizsgálatok alkalmával az 1. példával lényegében azonos összetételű, de 10 mg pindolol helyett 30 mg pindololt tartalmazó tablettát adtunk be naponta egyszer. A tabletta azonos hatású volt a naponta kétszer beadott 15 mg pindololt tartalmazó Visken tabletta hatásával, de mellékhatásai — például bágyadtság — gyengébbek voltak. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás hatóanyagként I általános képletű alkanolamint —• ebben a képletben Rj 2—3 szénatomos alkilcsoportot és R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent — tartalmazó, a gyomomedvekkel szemben ellenálló, de a bélnedvekben oldódó, fiziológiailag elfogadható filmmel bevont gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot egy 8—18 szénatomos monoalkilszulfátsóval 1: 0,2—1: 2 súlyarányban, adott esetben a szokásos gyógyszerészeti adalékanyagok jelenlétében, összekeverünk, majd a keveréket ismert módon filmréteggel vonjuk be. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyületet és a szokásos gyógyszerészeti adalékanyagokat 1:1— 1: 20 súlyarányban keverjük össze. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy monoalkilszulfátsóként nátrium-laurilszulfátot alkalmazunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy I általános képletű vegyületként 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-indolt alkalmazunk. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyületet és a monoalkilszulfátsót beágyazó anyagban való eloszlatással keverjük össze. 1 db rajz 1 képlettel _____A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.46.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
