178340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxi-alkanolamint és monoalkilszulfátsót tartalmazó új gyógyszerkészítmények előállítására
3 178340 4 nálatát kerülni kell, amelyek a hatóanyagokkal 5 pH- értéken vagy e fölött stabil, oldhatatlan csapadékot alkotnak. A tenzideket előnyösen sóik alakjában használjuk. Előnyös sók azok, amelyek vízben oldhatók vagy finoman diszpergálhatók, különösen az alkáliföldfémsók, például magnéziumsók, szerves aminokkal alkotott sók, például trietanolaminsók vagy ammóniumsók. Előnyösek az alkálifémsók, például a nátriumsók is. Előnyös tenzid, legalábbis a fent említett indolszármazékokhoz, a nátriumlaurilmonoszulfát. Természetesen, ha szükséges, több tenzid is használható. A tenzidek és a hatóanyagok súlyviszonya és az alkalmazott tenzid összmennyisége többek között a tenzidek kémiai és fizikai tulajdonságaitól, a hatóanyagok fajtájától és mennyiségétől és a mindenkori hordozó- ás töltőanyagok jellegétől és mennyiségétől, és a hatóanyagoknak a bélrendszerben kívánatos felszívódási időtartamától függ. A tenzidnek a hatóanyaghoz való felső súlyarány határa és a felhasznált tenzid mennyisége természetesen a mindenkori tenzid fiziológiai elviselhetőségétől függ, adott esetben a tervezett kezelési idő és a beadás gyakoriságának figyelembevételével. A tenzideknek a hatóanyaghoz viszonyított súlyaránya 0,2 : 1—2: 1, előnyösen 0,3: 1—1: 1 lehet. Ha a tenzid egy alkohol monokénsavészterének sója, például nátriumlaurilmonoszulfát, és a hatóanyag valamely említett indolszármazék, akkor a tenzid előnyös súlyaránya a hatóanyaghoz viszonyítva 0,25: 1—1 : 1, elsősorban 0,4: 1—0,7: 1. A készítményben egyéb, gyógyszerészeti hordozó- és hígítóanyagok is jelen lehetnek. A gyógyszerészeti hígítóanyagot úgy kell kiválasztani, hogy a hatóanyag egyenletesen hosszabb idő alatt szabaduljon fel. Az előnyös hígítóanyagok az emésztőrendszerben hozzájárulnak mátrix kialakulásához és ellenállók, illetve nehezen megtámadhatók a gyomorrendszer nedvei által. Ilyen töltő- és hordozóanyagok, amelyek a gyomorrendszer nedveiben oldhatatlanok például a fiziológiailag elviselhető kalcíumsók, így a kalciumszulfát vagy kalciumhidrogénfoszfátdihidrát, cellulóz-származékok, így etilcellulóz, szintetikus polimerek, így polivinilacetát vagy vinilpirrolidon és vinilacetát kopolimerizátumai, vagy természetes, szintetikus vagy fálszintetikus zsírok, például palmitin- és sztearinsav mono-, di- vagy trigliceridjei, hidrogénezett ricinusolaj, és viasz és magasabb zsíralkoholok, például cetilsztearilalkohol DAB 7. Az említett oldhatatlan anyagok közül egyesek alkalmasak mátrix-képzésre. Ha a töltőanyagoknak a bélrendszer nedveiben kell oldhatónak vagy könnyen diszpergálhatónak lenni, akkor például fiziológiailag elviselhető vegyületek, például tejcukor, mannitol és egyéb cukrok, polivinilpirrolidon és polietilénglikolok használhatók. További, gyógyászatilag hatástalan töltőanyagok, például csúsztatószerek, így talkum vagy magnéziumsztearát is jelen lehetnek. A gyógyászatilag elfogadható adalékok célszerűen a bélrendszer nedveiben oldhatatlan és a bélrendszer nedveiben oldható töltőanyagok keverékei. Az oldhatatlan és az oldható töltőanyagok súlyaránya természetesen többek között a hatóanyag és a tenzid mennyiségétől és fizikai és kémiai tulajdonságaiktól, valamint a hatóanyag felszabadulásának kívánt elhúzódásától függ. Ha a találmány szerinti készítményt olyan formában adjuk be, amely a bélrendszer nedveivel gyorsan érintkezik, akkor ebben az oldhatatlan töltőanyagok (például oldhatatlan töltő- és hordozóanyagok, mátrixképző anyag és csúsztatószer) és az oldható töltőanyagok (például oldható töltő- és hordozóanyagok és tenzidek) aránya 1: 5—1: 0,3 lehet, és ezzel 40—80%-os, elsősorban 50%-os hatóanyag-felszabadulás érhető el 1—7 óra hosszat a bélrendszerben. Olyan keverékek előállításánál, amelyek hatóanyagként a fent említett indolilszármazékokat és tenzidként nátriumlaurilmonoszulfátot tartalmaznak, az oldhatatlan és az oldható töltőanyag aránya 1 : 3—1: 1,5, amely alkalmas arra, hogy a hatóanyag 40%-os felszabadulását a bélrendszerben 1—4 óra hosszat biztosítsa. A találmány szerint előállított készítmény egyik előnyös kiviteli alakja a hatóanyag és egy tenzid kombinációjából tablettamag, amely fiziológiailag elviselhető filmmel van bevonva, és ez a film a gyomornedveknek ellenáll, de a bélrendszer nedvei feloldják. A filmképző anyag és vastagsága megválasztása többek között a hatóanyagtól, a tenzidtől és a hatóanyagnak a tenziddel esetleg képződő komplex oldékonyságától függ. Általában a film polimerből áll. A filmképző polimert úgy kell megválasztani, hogy a film 5—8 pH-érték, előnyösen 5—7 pH-értéken V4—2 óra, előnyösen V2—1 óra alatt a bélrendszerben feloldódjon. A filmnek előnyösen legalább 3 óra alatt 5 pH- érték alatti mesterséges gyomornedvekben nem szabad oldódnia. Ilyen filmek kiválaszthatók olyan ismert, makromolekuláris polimerek közül, amelyek a gyomornedvekkel szemben ellenálló, de a vékonybélben oldódó egységadagok előállítására ismertek. Alkalmas polimereket ismertetnek Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis 4. kiadás, la kötet, 739—742. és 776—778. oldalak, valamint Remingtons’s Pharmaceutical Sciences 13. kiadás, 1689—1691 oldalak, és ezek elsősorban cellulózészter-származékok, akrilgyanták, például metakrilát kopolimerek, maleinsav és ftálsav-származékok kopolimerjei. Előnyös filmek állíthatók elő cellulózacetátftalátból, metakrilsav és legalább 40% metakrilsavat tartalmazó észterei kopolimerjeiből, és különösen hidroxipropilmetilcellulózftalátokból. A film vastagsága vízzel és savakkal szembeni permeabilitás mértékétől függ. A filmréteg vastagsága előnyösen 5—100 [am, elsősorban 20—80 [tm. Általában a film súlya a bevont tablettamag 15%-át nem lépheti túl, és előnyösen a bevont tablettamag 3—10%-a. A film számos, egymástól elválasztott granulátumrészecskét vagy golyócskát vonhat be, amelyet egy vagy több hatóanyagot és egy vagy több tenzidet tartalmaznak és legalább egy gyógyszerészeti hordozó- vagy töltőanyagba vannak beágyazva. Előnyösen olyan egyságadagot állítunk elő, amelyből a hatóanyag külső hatóanyagrétegből a gyomornedvekben szabadul fel, és ez a külső hatóanyagréteg hatóanyagból és a gyomornedvekben oldódó vagy diszpergálható hordozó- és/vagy töltőanyagból áll. A hatóanyag a gyomorfalon keresztül gyorsan felszívódik és így az érrendszerben a hatóanyag koncentrációja ideiglenesen megnő. A hatóanyag vérszintjét a hatóanyagnak a tablettamagból a bélrendszer semleges és bázisos nedveiben történő elhúzódó felszabadulásával biztosítjuk. Ezért kívánt esetben a filmbevonaton egy hatóanyagréteg is lehet. Az ariloxialkanolaminok súlyaránya a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
