178334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin A2 előállítására
3 178334 4 A találmány szerinti eljárás prosztaglandin A2 olyan körülmények közötti előállítását teszi lehetővé, amelyek sokkal kielégítőbbek, mint az eddig ismert eljárásoknál alkalmazott körülmények. Ténylegesen az a) ismert 2,104.916 számú francia szabadalmi leírás eljárást ír le (T) képletű prosztaglandin A2 szintézisére. Ez a szintézis 8 lépésben kivitelezhető és (B) általános képletű vegyületet alkalmaz kiindulási anyagként. Ebben a képletben alk valamely rövidszénláncú alkilcsoportot, alkj szintén rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, n értéke 2, 3 vagy 4, míg m jelentése 3, 4 vagy 5 értékű egész szám. Ezenkívül ez a szintézis az (Va) és (Vb) képletű két izomer szétválasztását is magában foglalja, amelyek a (IV) képletű vegyületek melegítése közben keletkeznek. b) az ismert 2,085.654 számú francia szabadalmi leírás egy 3 lépéses szintézist ismertet dihidro-prosztaglandin A2 előállítására, amelynek során kiindulási anyagként (B) általános képletnek megfelelő vegyületeket alkalmaznak. A találmány szerinti eljárás egy kétlépéses módszer prosztaglandin A2 előállítására, amelynek során dihidroprosztaglandin A2 vegyületet használunk kiindulási anyagként. Ez a szintézis rövidebb, mint a 2 104 916 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárás. Ezen túlmenően az eljárás könnyebben hajtható végre, mivel elkerülhető a két izomer szétválasztása. Ha a találmány szerinti eljárást összekapcsoljuk a dihidroprosztaglandin A2 származékok 2 085 654 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett szintézisével, akkor e vegyületek előállításának a kiindulási (B) általános képletű vegyületre számított összhozama jelentősen növelhető. így mintegy 17% összhozamot érhetünk el, ha a (II') általános képletű kiindulási vegyületet a 2 085 654 számú francia szabadalmi leírás szerint állítjuk elő, és a szintézis-sorozatot a találmány szerinti módon folytatjuk az (I') általános képletű vegyületek előállításáig. Ezzel szemben e vegyületek a 2 104 916 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon mintegy 6— 7%-os összhozammal állíthatók elő. Más szempontból a találmány szerinti eljárás két fontos előnnyel is rendelkezik a J.A.C.S., 98, 6 (1976) 83. oldal irodalmi helyen leírt eljáráshoz képest. Az itt ismertetett eljárás szerint fenil-szelenilklorid használatával állítanak elő prosztaglandin A2 vegyületet dihidroprosztaglandin A2 származékból. A J.A.C.S. folyóiratban leírt szintézist 4 lépésben vitelezik ki, míg a találmány szerinti eljárás 2 lépésben végrehajtható. Ezen túlmenően a J.A.C.S. folyóiratban megadott szintézisnél mérgező reagenseket alkalmaznak, míg a találmány szerinti eljárásnál a reagensek nem mérgezőek. A következő példán bemutatjuk a találmány szerinti eljárást, de a megoldás nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerre. Példa (8RS, 12SR, 15SR)(5Z, 13E)-9-oxo-15-hidroxi-prosztatrién-5,10,13-sav 5 A lépés: (8RS,12SR,15SR)-9-oxo-10-p-toluolszulfi-nil-15-hidroxi-prosztadién-5,13-sa v 5 ml dietilénglikol-monometiléterbe beviszünk 363 mg 10 diizopropilamint közömbösgáz légkörben. Ezt követően az elegyet —78 C°-ra hű tjük és lassú ütemben hozzáadunk 2,8 ml 1,3 n butillítiumot. Az elegyet 0 C°-ra hagyjuk felmelegedni, 15 percig ezetj a hőmérsékleten tartjuk, majd ismét —78 C°-ra hűtjük és lassan hozzá- 15 adunk 336 mg (8RS,12SR,15SR)(5Z,13E)-9-oxo-15- -hidroxi-prosztadién-5,13-savat 5 ml dietilénglikol-monometiléterrel készített oldat alakjában, utána pedig 210 mg p-toluolszulfinilkloridot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat —78 C°-on állni hagy- 20 juk, utána telített mononátriumfoszfát-oldatba öntjük, etilacetáttal extraháljuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilymódon sárga színű olajat kapunk. 25 B lépés: (8RS, 12SR, 15SRX5Z.13E)-9-oxo-15-hidroxi-prosztatrién-5,10,13-sav Az előző lépésben kapott olajat 5 ml toluollal oldatba 30 visszük és az oldatot 30 percig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk és a kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra 60: 40: 1 arányú benzol-etilacetát-ecetsav-elegyet használunk. 35 Ilymódon 109 mg címszerinti vegyületet kapunk (Rf= =0,5; 95:5:5 arányú kloroform-metanol-ecetsav-elegy). Kapunk még 145 mg kiindulási anyagot is. 40 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I') képletű prosztaglandin A2 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II') képletű vegyületet erős bázis jelenlétében A—SO—Hal általános képletű 45 vegyülettel, ahol A egy metil-, fenil- vagy p-tolil-csoportot jelent és Hal valamely halogénatomot képvisel, kezelünk, a kapott (III) általános képletű közbenső terméket, ahol A jelentése a fenti, melegítjük, majd a kívánt (I') általános képletnek megfelelő terméket elkü-50 lönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I') képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II') képletű vegyületet valamely erős bázis jelenlétében p-toluolszulfinilkloriddal kezeljük, a kapott 55 (III') képletű vegyületet melegítjük és a kívánt (I') képletű vegyületet elkülönítjük. 2 db képletrajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.46.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: BenkŐ István igazgató
