178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
29 178333 30 szakán át szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot etilacetátban felvesszük. Az etilacetátos oldathoz telített, vizes mononátriumfoszfát-oldatot adunk, a vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumof szárítjuk és bepároljuk. A kapott 69 mg nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként etilacetátot használunk. 40 mg terméket kapunk; Rf= =0,15. Az A) lépésben reagensként felhasznált dimetil-2-oxo-3-(2-ciano-5-metil-3-tieniloxi)-propil-foszfonátot a következőképpen állítjuk elő : a) lépés: (2-ciano-5-metil-3-tienil)-oxiecetsav-etil-észter 13,9 g 2-ciano-3-hidroxi-5-metil-tiofén 150 ml vízmentes metanollal készített oldatához 7,2 g kálium-metilátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hozzuk. Az elegyet bepároljuk, a kapott csapadékot éterrel háromszor mossuk, és szárítjuk. Az így kapott 19,5 g súlyú sót 50 ml dimetilformamiddal elegyítjük, és az elegybe 11,13 g brómecetsav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 20 percig 50 C°-on tartjuk, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 200 ml hideg vízbe öntjük, és a csapadékot vákuumban leszűrjük. A szűrletet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. 15,5 g terméket kapunk; op.: 58 C°. b) lépés: dimetil-2-oxo-3-(2-ciano-5-metil-3-tieniloxi)-propil-foszfát 5,78 g dimetil-metilfoszfonát 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, —60 C°-os oldatához nitrogénatmoszférában 50 ml 1 mólos hexános butillítium-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át —60 C°-on keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten, 10,5 g, az a) lépés szerint kapott termék 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet fél órán át —60 C°-on keverjük, majd vákuumban 40 C°-on bepároljuk. A maradékot 150 ml víz és 150 ml etilacetát keverékében felvesszük, és a rendszert pH=4,5 értékre savanyítjuk. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, szárítjuk és betöményítjük. A barna, olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 1: 1 arányú aceton : kloroform elegyet használunk. 2 g terméket kapunk ; Rf=0,3. 12. példa A) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15RSX5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3'-/5'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó 50 mg, a 8. példa C lépése szerint kapott savat 12 ml 0,01 n trisz(hidroximetil)-metilamin-oldatban (oldószer: 1: 1 arányú etanol : víz elegy) oldunk. 15 perc elteltével az elegyet szárazra pároljuk. A kívánt sót kapjuk. B) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15SRX5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/5 '-klór-tieniloxí/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsa v-trisz(hidroximetil>aminometánsó Az A) lépésben közöltek szerint járunk el, azonban 50 mg, a 8. példa C lépése szerint kapott savból indulunk ki. A kívánt sót kapjuk. C) lépés : (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-17,18,19,20- -tetranor-9,15-dihidroxi-16-(3'-/2'-klór-tieniloxi/)-proszta-5,13-diénsa v-trisz(hidroximetil)-aminometánsó Az A) lépésben leírt módon járunk el, azonban 60 mg, a 9. példa szerint előállított savból indulunk ki. A kívánt sót kapjuk. D) lépés: (8RS,9SR,12RS,15RSX5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/4'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó Az) A lépésben leírt módon járunk el, azonban 50 mg, a 10. példa szerint előállított termékből indulunk ki. A kívánt sót kapjuk. 13. példa (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16- -(3'-/2'-ciano-5'-metil-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsa v-trisz(hidroximetil)-aminometánsó 20 mg, all. példa szerint előállított savat 11 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 5,75 mg trisz(hidroximetil)-aminometán 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. 26 mg terméket kapunk. 14. példa (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16- -(3 '-/l '-tia-2 ',5 '-diazoliloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó 22 mg, a 4. példa C) lépése szerint előállított (8RS, 9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/1 '-tia-2',5 '-diazoliloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- -diénsavat 7 mg trisz(hidroximetil)-aminometán, 1 ml víz és 1 ml etanol elegyében oldunk. 15 perc elteltével az oldatot szárazra pároljuk. A kívánt sót kapjuk. 15. példa Az alábbi összetételű, állatgyógyászatilag alkalmazható injekciós készítményt állítjuk elő: (8RS,9SR, 12RS, 15RSX5Z, 13E)-9,15- -dihidroxi-16-(3 '-/5 '-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- diénsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó 2 mg benzilalkohol 3,2 mg desztillált víz 1 nil 16. példa Az alábbi összetételű, állatgyógyászatilag alkalmazható injekciós készítményt állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
