178332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentanol-laktonok előállítására
27 178332 28 —P-O: 1296—1039 cm-1. 19. példa (lRS,2SR,5RS,3'SR)-(l'E)-2,3,-dihidroxi-5-(l'--nonenil)-ciklopentàn-karbonsav-lakton A 18. példa szerinti termék 212 mg-ját összekeverjük 2,5 ml etanollal, 1,25 ml vízzel és 50 mg oxálsavval, és a kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük 50 C° hőmérsékleten. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot összekeverjük kloroformmal és szűrjük. 167 mg cím szerinti nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen való kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként 60 : 40 arányú ciklohexán-etilacetát elegyet használunk. 67 mg tiszta terméket kapunk. IR-spektruma: (kloroform): =C=0: 1827 cm-1, váll 1815 cm_1-nél, —OH: 3600 cm-1. NMR-spektruma: (CDC13 60 MHz) a XXIX képlet alapján : (a) : 0,88 ppm, (b) : 3,81 ppm (dublett J=4 Hz), (c) : 5,03 ppm, (d) : 3,09 ppm, (e) : 5,48 ppm, (f) : 4,06 ppm. Az alábbiakban összefoglaljuk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület farmakológiái vizsgálatának eredményeit. A vizsgálathoz használt vegyületekct az egyszerűség kedvéért rövidített jelzéssel láttuk el. Ezek jelentése az alábbi: AJ vegyület: (lRS,2SR,5RS,3'SR)-(l'E)-2-hidroxi-5- -(3 '-hidroxi-1 '-oktenil)-ciklopentán-karbonsav-lakton B) vegyület: (lRS,2SR,5RS,3'RS)-(l'E)-2-hidroxi-5- -(3 '-hidroxi-3 '-etinil-1 '-oktenil)-ciklopentán-karbonsav-lakton C) vegyület: (lRS,2SR,5RS,3'RS)-(l'E)-2-hidroxi-5- -(3 '-hidroxi-3 '-etinil-1 ’-oktenil)-ciklopentán-karbonsav-lakton DJ vegyület: (lRS,2SR,5RS,3'SR)-(l'E)-2-hidroxi-5- -(3 '-acetoxi-1 '-oktenil)-ciklopentán-karbonsav-lakton E) vegyület: (lRS,2SR,5RS,3'SR)-(l'E)-2-hidroxi-5- -(3'-hidroxi-l'-decenil)-ciklopentán-karbonsav-lakton 1. Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata narkotizált kutyán a) A vizsgálat módja A vizsgálatot mindkét nemhez tartozó 14—20 kg súlyú korcs kutyákon végeztük. Az állatokat kloralóz 125 mg/kg intravénás dózisával narkotizáltuk. A légcsőbe egy csövet bocsátottunk le, és az állatokat mesterségesen lélegeztettük. Az artériás nyomást a nyaki verőéren mértük egy vérnyomás mérővel, és mmHg-ben fejeztük ki. 10— 1000 y/kg intravénás dózis mellett rögzítettük a vizsgált A) vegyület kardiovaszkuláris hatását, az átlagos artériás nyomás megváltozása alapján. Az átlagos artériás nyomás megváltozása a diasztolés nyomás és a szisztolés és diasztolés nyomás közötti különbség egyharmadának összege. Hasonlóképpen vizsgáltuk a B) vegyületet is, ezt azonban 30—1000 y/kg intravénás dózisban alkalmaztuk. Az alábbi táblázatban közöljük az átlagos artériás nyomás megváltozásának maximumát és azt az időt, amely ahhoz szükséges, hogy az átlagos artériás nyomás visszaálljon eredeti értékére. b) Eredmények A vegyület B vegyület I.V. dózis Y/kg az átlagos artériás nyomás átlagos meg' változása % a hatás időtartama (perc) az átlagos artériás nyomás átlagos megváltozása % a hatás időtartama (perc) 10-4 8 _ 30-5 5 0 — 100-17 18 0 — 300-25 16,30-8 8,30 1000-31 37-17 20 Amint a táblázatból kitűnik, az A) vegyület 0,1 mg/kg-nál nagyobb dózisban, a B) vegyület pedig 1 mg/kg-nál nagyobb dózisban figyelemreméltó vérnyomáscsökkentő hatást mutat. Egy másik kísérletet végeztünk kevert fajú, mindkét nemhez tartozó 14—20 kg súlyú kutyákon, amelyeket barbiturát-keverékkel narkotizáltunk. Az állatokat a lezárt mellkasba a légcsövön keresztül bejuttatott csövön át mesterségesen lélegeztettük. Az artériás nyomást a nyaki verőéren mértük. Meghatároztuk a vizsgálandó vegyületnek azt a dózisát, amely az átlagos artériás nyomást legalább 20 percen át legalább 20%-kal csökkentette. A C) vegyület kritikus dózisát 0,5 mg/kg-nak, a D) vegyületét 1 mg/kg-nak, az E) vegyületét pedig 1 mg/kg-nak találtuk. 2. Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata nyúlon A vizsgált vegyületeket 10% etanolt tartalmazó fiziológiás szérumban oldva intravénásán adtuk be metánnal narkotizált nyulaknak. A vérnyomást a nyaki verőéren mértük. Meghatároztuk azt a dózist, amely a vérnyomást 30%-kal csökkenti. Az E) vegyület kritikus dózisa 20 [xg/kg, a C) vegyület kritikus dózisa 50 mg/kg a fenti kritérium szerint. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I' általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal egy esetleges második vegyértékkötést jelent, A jelentése egyszeres vegyértékkötés vagy egy —(CH^— képletű csoport, R hidrogénatomot vagy 2—4 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoportot, R$ egy —OR4 képletű csoportot jelent, ahol R^ jelentése hidrogénatom, tetrahidropiranil-csoport vagy egy 1-—3 szénatomos alkil-csoport, vagy egy —CORA képletű csoport, ahol RA jelentése karboxil-csoporttal adott esetben szubsztituált 1—3 szénatomos alkil-csoport, vagy egy helyettesítetlen vagy karboxil-csoporttal helyettesített fenil-csoport, vagy R és Ré együtt keto-csoportot képez, R7 jelentése egy (6) általános képletű csoport, ahol mA értéke 3,4,5 vagy 6, vagy Rg és R7 együt5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
