178323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-klór-butiril)-aminosav- illetve -peptid-amidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 178323 Bejelentés napja: 1977.1. 10. (Pl—615) Elsőbbsége: 1976. VIII. 11. (P 1983/76) Jugoszlávia Nemzetközi osztályozás) C 07 C 103/50 C 07 C 103/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. VIII. 28. Megjelent: 1983. XI. 30. Feltalálók: Djokió Slobodan vegyész, Gaápert Branimir vegyész, áimunié Branimir vegyész, Tomié Mirjana vegyész, Zágráb, Jugoszlávia, Maasböl Alfred vegyész, Hamburg, Német Szövetségi Köztársa* ság Szabadalmas: „PLIVA” Farmaceutsko kemijska i prehrambena industrija, Zágráb, Jugoszlávia Kari O. Helm, Hamburg, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás N-(4-klór-butiril)-aminosav- illetve -peptid-amidok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az új, (II) általános képletű N-(4-klór-butiril)-aminosav-, illetve -peptid-amidok előállítására. A (II) általános képletben X jelentése metiléncsoport és n értéke 0 vagy 1 ; vagy X jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport vagy ß-fenil-etilidén-csoport és n értéke 0. A (II) általános képletű vegyületek hasznos intermedierek a biológiailag aktív, elsősorban mozgásszervi zavarok, hipertónia, hiperkinézia és memóriazavarok kezelésére használatos (I) általános képletű 2-oxo-pirrolidin-N-helyettesített amidok — a képletben X és n a fenti jelentésű — előállítása során. A találmány szerint a (II) általános képletű n-(4-klór-butiri!)-aminosav-, illetve -peptid-amidok — X és n a fenti jelentésű — úgy állíthatók elő, hogy a{) egy (III) általános képletű aminosavat vagy pepiidet — a képletben X és n a fonti jelentésű — szililezünk, a kapott szilil-származékot 4-klór-vajsav-kloriddal reagáltatjuk, majd hidrolizáljuk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol X és n a fenti jelentésű — egy szervetlen sav-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott szerves sav-kloridot ammóniával visszük reakcióba; vagy aj) egy (IV) általános képletű N-(4-klór-butiril)-aminosavat, illetve -peptidet — X és n a fenti jelentésű — szervetlen sav-kloriddal, majd ammóniával reagál tatunk. A (III) általános képletű aminosavak, illetve peptidek ismert vegyületek, amelyek szililezése szokásos módszerekkel, például trimetil-klór-szilánnal, dimetil-diklór-szilánnal vagy hexametil-diszilazánnal történhet, apro- 5 tikus szerves oldószerben. Az igy kapott elegyet ezután a 4-klór-vajsav kloridjával reagáltatjuk. A reagáltatást körülbelül négy órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízzel hidrolizáljuk. A szerves oldatot szárítjuk, majd egy szervetlen sav-kloriddal reagáltatva körül- 10 belül egy órán át klórozzuk. Szervetlen sav-kloridként előnyösen foszfor-pentakloridot használunk. A kapott szilárd terméket kiszűrjük, majd feloldjuk egy aprotikus szerves oldószerben. A szerves oldószeres oldathoz ammóniát adunk, majd a kivált szilárd reakcióterméket 15 előnyösen etilacetátból, átkristályosítjuk. Az átkristályosítás után megkapjuk a megfelelő, tiszta (II) általános képletű N-(4-klór-butiril)-aminosav-, illetve -peptid-amidot. Az aminosavak 4-klór-butiril-származékainak egy ál- 20 talánosan ismert előállítási eljárása szerint 4-klór-butiril-kloridot reagáltattak az aminosavak észtereivel vagy amidjaivai, valamely tercier amin jelenlétében vagy az aminosav feleslegében [Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2, IV., E. Müller, G. Thieme, 25 Stuttgart 1958, 339; H. Peter, M. Brugger, J. Schreiben, A. Eschenmoser, Hel. Chim. Acta 46 (1963) 577]. A (II) általános képletű vegyületek közül az N-(4- -klór-butiril)-glicil-glicin-amidot (X=metiléncsoport, n értéke 1) nem lehetne közvetlenül előállítani a megfelelő 30 peptid-amid és 4-klór-vajsav-klorid reagáltatásával, mert 178323
