178302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-amidino-3,5-diamino-6-szubsztiuált-2-pirazin-karboxamidok előállítására
5 178302 6 4. példa N-Amidino-3,5-diamino-6-metiltio-2-pirazin-karboxamid-hidroklorid-hidrát előállítása A) lépés: 3,5-Diamino-6-metiltio-2-metoxikarbonil-pirazin Keverés közben 14 g (0,048 mól) 3,5-diamino-6-jód-2-metoxikarbonil-pirazin és 12 g (0,108 mól) réz(I)-metilmerkaptid 100 ml hexametil-foszforsavamiddal készült oldatát vízfürdőn 1,5 órán át melegítjük, majd 0,5 liter jeges vízbe öntjük. Az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék hexánnal végzett kezelése után 2,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás (eluálószerként benzol és etil-acetát 1: 1 arányú elegyét használva) után 158—160 °C. Elemzési eredmények a C7H10N4O2S képlet alapján: számított: C %=39,25; H %=4,70; N %=26,16; talált: C %=40,16; H %=4,93; N % = 26,58. B) lépés: N-Amidino-3,5-diamino-6-metiltio-2--pirazinkarboxamid-hidroklorid-hidrát 0,75 g (0,014 mól) nátrium-metilát 25 ml metanollal készült oldatához 1,5 g (0,016 mól) guanidin-hidrokloridot adunk, majd 5 percen át tartó keverés után nátrium-klorídtól mentesre szűrjük. A guanidines oldatot ezután 5 ml térfogatra bepároljuk, majd hozzáadunk 0,6 g (0,0028 mól) 3,5-diamino-6-metiltio-2-metoxikarbonil-pirazint. A kapott reakcióelegyet 5 percen át vízfürdőn melegítjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és ezután sósavval megsavanyítjuk, amikoris 0,6 g mennyiségben a 170 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület válik ki. Elemzési eredmények a C7HhN70SHC1H20 képlet alapján: számított: C %=28,42; H %=4,77; N % = 33,15; Cl % = 11,98; talált : C %=28,62 ; H %=4,44 ; N % = 32,91 ; Cl % = 12,11. 5. példa N-Amidino-3,5-diamino-6-feniltio-2-pirazinkarboxamid-hemihidrát előállítása A) lépés: 3,5-Diamino-6-feniltio-2-metoxi-karbonil-pirazin 3,5 g (0,012 mól) 3,5-diamino-6-jód-2-metoxi-karbonil-pirazin és 2,3 g (0,013 mól) réz(I)-fenilmerkaptid 18 ml hexametil-foszforsavamiddal készült keverékét vízfürdőn 10 percen át keverjük, majd szűrjük. A szflrletet ezután 300 ml vízbe öntjük, amikoris a cím szerinti vegyület csapódik ki. Olvadáspontja 2-propanolból végzett átkristályosítás után 210 °C. 5 Elemzési eredmények a C12H)2N402S képlet alapján: számított: N %=20,28; H %=4,38; talált : N % = 20,17 ; H % = 4,40. B) lépés: N-Amidino-3,5-diamino-6-feniltio-2- 10 -pirazinkarboxamid-hemihidrát 2,7 g (0,5 mól) nátrium-metilát 40 ml metanollal készült oldatához 5,2 g (0,055 mól) guanidin-hidrokloridot adunk, majd a kapott keveréket 5 percen át keverjük és 15 ezután nátrium-kloridtól mentesre szűrjük. A szűrletet 20 ml-re bepároljuk, majd hozzáadunk 2,5 g (0,009 mól) 3,5-diamino-6-feniltio-2-metoxikarbonil-pirazint. A kapott reakcióelegyet vízfürdőn 10 percen át melegítjük, majd 200 ml vízbe öntjük, amikoris 2,2 g mennyiségben 20 a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanolos mosás után 238 °C. Elemzési eredmények a C12HI3H7OS‘0,5 H20 képlet alapján: számított: C %=46,14; H %=4,52; N % = 31,39: 25 talált: C %= 46,15; H %=4,59: N % = 31,41. Szabadalmi igénypontok 30 1. Eljárás az I általános képletű N-amidino-3,5-diamino-6-szubsztituált-2-pirazinkarboxamidok — ahol X jelentése ciano-, metiltio-, trifluormetiltio- vagy feniltiocsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható sav-35 addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyület — ahol Y jód- vagy brómatomot jelent — vagy savaddíciós sóját egy CuX általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy 40 b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése a fenti — egy CuX általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése a fenti —, majd egy így kapott III általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti — guanidinnel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott 45 I általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. 2. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást hexametil-fosz-50 forsavamidban vagy dimetilformamidban 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy IV és egy CuX általános képletű vegyület — ahol X és Y jelentése az 1. 55 igénypontban megadott — reagáltatását hexametii-foszforsavamidban vagy dimetil-formamidban 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 1 db képletrajz A kiadásért felel : a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.43.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
