178279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aciloxi-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin-2-onok előállítására
5 178279 6 után a reakcióelegyet 4 órán át 10 C°-on keverjük, majd 3 x 100 ml jeges vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, és a maradékról többször benzolt párolunk le a piridin eltávolítása érdekében. Az olajos maradékot 400 g szilikagél—60-nal töltött oszlopon 3 : 7 arányú benzol : éter oldószer-elegyben kromatografáljuk, majd metanolból kristályosítjuk. 7,25 g (81%) oxazepám-izobutirátot kapunk; op.: 197—198 C°. Elemzési adatok : számított; C: 63,93%; H: 4,90%; N:7,85%; talált: C: 64,38%; H: 4,75%; N: 7,85%. 2. példa Oxazepám- p-fenil-propionát előállítása 0,3808 g (1,32 mmól) oxazepám 50 ml vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenzíóját keverés közben, 20 C°-on 2 ml vízmentes piridinnel pH=8 értékre lúgosítjuk. Az oldatba 20 C°-on, 1 óra alatt 0,4478 g (2,66 mmól) ß-fenil-propionilklorid 25 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük,, majd a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vízzel, 2 n vizes sósavoldattal, 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül semleges kémhatás eléréséig vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 18 g szilikagél—60-nal töltött oszlopon 1 :1 arányú benzol : éter elegyben kromatografáljuk, és a kapott terméket izopropanolból kristályosítjuk. 0,4340 g (78%) oxazepám-P-fenil-propionátot kapunk; op.: 192— 193 C°. Elemzési adatok : számított: C: 68,80%; H: 4,57%; N: 6,68%; talált: C: 68,46%; H: 4,95%; N: 6,56%. 3. példa Oxazepám-(—)-a-metil- (3-fenil-propionát előállítása 5,50 g (19,2 mmól) oxazepám 200 ml vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenzióját 20 C°-on 50 ml vízmentes piridinnel pH=8-ra lúgosítjuk. Az elegyet forrásig melegítjük, és az elegybe keverés és visszafolyatás közben végzett forralás mellett 5,26 g (28,8 mmól) (—)-a-metil-ß-fenil-propionilklorid 70 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük 1,5 óra alatt. Az elegyet további 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, vízzel, 2 n vizes sósavoldattal, 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül semleges kémhatás eléréséig vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 180 g szilikagél—60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 6 : 4 arányú benzol : éter elegyet használunk. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. 6,70 g (81%) oxazepám-(—)-a-metil-ß-fenil-propionátot kapunk ; op. : 167—168 C°, [a]D= —19,08° (c=2,4%, kloroform). Elemzési adatok: számított: C: 69,36%; H:4,89%; N: 6,47%; talált: C: 69,76%; H: 5,01%; N: 6,22%. 4. példa Oxazepám-( ± )-x-bróm- ß-fenil-propionät előállítása 0,5734 g (2 mmól) oxazepám 20 ml vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenzióját keverés közben, 20 C°-on 6 ml vízmentes piridinnel pH=8 értékre lúgosítjuk. Az elegybe 30 perc alatt 0,990 g (4 mmól) ( ± )-a-bróm-ß-fenil-propionsavklorid 10 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vízzel, 2 n vizes sósavoldattal, 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül semleges kémhatás eléréséig vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 35 g szilikagél—60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 6 : 4 arányú benzol : éter elegyet használunk. A kapott terméket metanolból átkristályositjuk. 0,620 g (63%) oxazepám-( ± )-a-bróm- ß-fenil-propionätot kapunk; op.: 145—147 C°. Elemzési adatok : számított : C : 57,90% ; H : 3,64% ; N : 5,63% ; talált: C: 57,90%; H: 4,09%; N: 5,56%. 5. példa Oxazepám-dietilacetát előállítása Az 1—4. példában ismertetett módon járunk el, azonban 4,30 g (15 mmól) oxazepámból és 4,00 g (30,0 mmól) dietil-acetilkloridból indulunk ki, és a reakcióelegyet 2,5 órán át 20 C°-on tartjuk. 3,92 g (68%) oxazepám-dietilacetátot kapunk; a termék etanolos átkristályosítás után 171—172 C°-on olvad. 6. példa Oxazepám-a-etil-kapronát előállítása Az 1—4. példa bármelyükben ismertetett módon járunk el, azonban 11,50 g (40 mmól) oxazepámból és 19,50 g (120 mmól) a-etü-kapronsavkloridból indulunk ki, és a reakcióelegyet 4 órán át 20 C°-on tartjuk. 13,80 g (83%) oxazepám-a-etil-kapronátot kapunk; a termék etanolos átkristályositás után 131 — 134 C°-on olvad. 7. példa Oxazepám-fenilacetát előállítása Az 1—4. példa bármelyikében ismertetett módon járunk el, azonban 5,70 g (20 mmól) oxazepámból és 3,10 g (40 mmól) fenilacetilkloridból indulunk ki, és a reakcióelegyet 4 órán át 20 C°-on tartjuk. 6,95 g (86%) oxazepám-fenilacetátot kapunk; a termék metanolos átkristályositás után 192—194 C°-on olvad. 8. példa Oxazepám-y-fenil-butirát előállítása Az 1—4. példa bármelyikében ismertetett módon járunk el, azonban 1,43 g (5 mmól) oxazepámból és 1,83 g (10 mmól) y-fenü-vajsavkloridból indulunk ki. 2,29 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
