178279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aciloxi-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin-2-onok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 178279 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja : 1978. IV. 19. (MA—2975) C 07 D 243/26 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. VIII. 28. Megjelent: 1983. XI. 30. Feltalálók : Szabadalmas: Dr. Ötvös László vegyész, Budapest 21% MTA Központi Kémiai Dr. Pálosy Éva orvos, Budapest 25% Kutatóintézete, Budapest Dr. Tegyey Zsuzsa vegyész, Budapest 33% Dr. Maksay Gábor vegyész, Budapest 21% Eljárás 3-aciloxi-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a 3-hidroxi-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on foxazepám) (I) általános képletű észter-származékainak előállítására — ahol R jelentése 3—15 szénatomos elágazó láncú alkil-csoport a terc-butil- és az a-propil-butil-csoport kivételével, vagy egyenes, vagy elágazó láncú, 1—8 szénatomos alkil-csoport, amelyhez egy fenil-szubsztituens és adott esetben egy halogénatom kapcsolódik. Az (I) általános képletű oxazepám-észterek a szakirodalomban eddig konkrétan még nem ismertetett vegyületek, amelyek értékes gyógyászati aktivitással rendelkeznek. Ismert, hogy az oxazepám jelentős görcsoldó, nyugtató és izomrelaxáns hatással rendelkezik [J. Med. Chem. 11, 457 (1968)]. Az oxazepám észterei közül a szakirodalomban eddig az acetátot, klóracetátot, benzoátot, propionátot (1 021 381 sz. nagy-britanniai és 800 340 sz. belga szabadalmi leírás), pivaloátot (425 842 sz. spanyol szabadalmi leírás), trimetoxibenzoátot [Boll. Chim. Farm. 107, 416 (1968)], dipropilacetátot [Chim. Ther. 3, 430 (1968)], morfolinoacetátot, piridinoacetátot, ciklopentánpropionátot és szemiszukcinátot [J. Med. Chem. 11, 457 (1968)] ismertették. A vonatkozó közlemények szerint az ismert oxazepám-észterek az oxazepáméhoz hasonló biológiai aktivitással rendelkeznek, ami a J. Med. Chem. 11,457 (1968) közlemény adatai szerint arra vezethető vissza, hogy a szervezetben hidrolízis révén oxazepámmá alakulnak. Az oxazepám kedvezőtlen jellemzője, hogy nem ren-2 delkezik megfelelően szelektív aktivitással, pontosabban e vegyület a görcsoldáshoz szükséges dózisban már jelentős mértékű izomrelaxáns hatást is fejt ki. Az idézett közlemények az ismert oxazepám-észtereknek is hasonló 5 jellegű hatást tulajdonítanak. A gyógyászati felhasználás szempontjából igen előnyösek lennének azok a származékok, amelyek az ismert vegyületekénél szelektívebb biológiai hatást fejtenek ki, elsősorban azok, amelyeknél az erős görcsoldó hatás gyenge izomrelaxáns hatással 10 párosul. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek megfelelnek a fenti követelményeknek. Az (I) általános képletű vegyületek görcsoldó hatását metrazollal előkezelt egereken vizsgáltuk. Összehason- 15 lító anyagként oxazepámot használtunk fel. Az 1. táblázatban a metrazol-görcs 50%-os gátlására alkalmas, oxazepám-ekvivalensben kifejezett intravénás dózisokat (ED50) adjuk meg az idő függvényében. 20 1. táblázat Vizsgált vegyület ED50 mg/kg i.v. 30 perc 60 perc 120 perc 240 perc Oxazepám 0,18 0,39 0,49 0,62 Oxazepám-izobutirát 0,51 0,33 0,27 0,58 Oxazepám-dietilacetát 0,26 0,53 0,29 1,86 Oxazepám- ß-fenil-propionát 0,44 0,31 0,66 0,63 178279
