178256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-annelelált-7-fenil-1,4- benzodiazepin-származékok és sóik előállítására
5 178256 6-benzodiazepin-2-on (Diazepam). Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk öszsze: Tesztvegyület LDjn p. o. (mg/kg) Indometacin által előidézett ulcus Traction teszt .ed50 (mg/kg) Hexobarbital alvási idő négyszeres meghosszabbításához szükséges dózis (mg/kg) p. o. (mg/kg %-os gátlás A 2260 150 61 285,0 31,6 B >1370 100 77 >296 80,3 C >1430 200 68 >316 139 D >1470 100 70 >316 138 E >1470 100 86 >316 11,8 F >1430 100 42 >308 202 G >1520 200 77 >327 119 H >1470 100 74 316 153 I 1090 200 81 >316 100 K >1310 200 85 >284 110 L 1010 250 70 >215 164 S 887 12* 28 4,2 1,5 * A Diazepam standard már alacsony dózisban erős pszichofarmakológiai hatást mutat úgy, hogy az állatok a jobb ulcusgátlás vizsgálatához szükséges magasabb dózist nem tolerálnak. A fenti értékekből egyértelműen látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik csekély központi idegrendszeri hatások mellett nagyon jó ulcusgátló hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel készíthetjük ki szokásos formákban (pl. oldat, kúp, tabletta, kapszula vagy drazsé). Az egyszeri dózis felnőtteknél orális adagolás esetében 50—150 mg és a napi dózis 150— 450 mg. A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és Y és Z azonos vagy különböző lehet és jelentésük reakcióképes csoport, pl. halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy toluolszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy metánszulfoniloxi-csoport) valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát, alkálifém- vagy alkáliföldfémszulfid vagy egy R NH2 általános képletű amino-vegyület (ahol R a fenti jelentésű) vagy a megfelelő alkálifémamid jelenlétében 60—120 C°-os hőmérsékleten, adott esetben iners oldószerben ciklizálunk és adott esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű bázist savaddíciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk. Kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, melyekben Y és Z azonos jelentésű. Különösen kedvezően alkalmazhatunk Y és Z helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat. Amennyiben Y és Z jelentése valamely szulfoniloxi-csoport, előnyösen toluolszulfoniloxi-csoportot képviselnek. E (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R,—R5 jelentése a fent megadott) a megfelelő szulfonilkloriddal (pl. p-toluolszulfonilkloriddal) reagáltatunk iners oldószer jelenlétében. A képződő szulfonsavésztert nem szükséges a további átalakítás előtt izolálni. Az (I) általános képletű anellált oxazino- és tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet előnyösen nátrium-, kálium-, kalcium- vagy báriumhidroxiddal, -karbonáttal vagy -szulfiddal reagáltatunk. A ciklizálást előnyösen szerves oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanol, aceton, dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, piridin, dimetilszulfoxid vagy dimetilformamid) jelenlétében célszerűen víz hozzáadása közben végezhetjük el. A reakciót előnyösen oly módon hatjhatjuk végre, hogy a reakcióban résztvevő komponenseket oldatban tartjuk. Az (I) általános képletű anellált pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepinek előállítását a fenti oldószerekben vagya primer szerves amin feleslegében végezhetjük el. A reakciót normál vagy nagyobb nyomáson végezhetjük el. Az ammónia vagy alacsony forráspontú aminok felhasználásával történő gyűrűzárást zárt berendezésben végezzük el. Az 1,4-benzodiazepin-váz fenil-gyűrűjére utólag is bevihetünk halogénatomot vagy nitro-csoportot önmagában ismert módon. Halogénezőszerként pl. N-klór-szukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet alkalmazhatunk. A nitro-csoport bevitelét szokásos nitráló ágensekkel (pl. réz(II)nitrát-trihidráttal ecetsavanhidridben) végezhetjük el. Az (I) általános képletű l,2,3,4,4a,5-hexahidro-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-származékok —NH— csoportját önmagában ismert módon utólagosan alkilezhetjük. A reakciót halogénalkilén-vegyületekkel [lásd Houben—Weyl XI/1 kötet (1957) 24. oldal], dialkilszulfonátokkal (pl. dimetilszulfonáttal vagy dietilszulfonáttal vagy etiléndiszulfonáttal, lásd ugyanott 207. oldal), R'—S03R általános képletű szulfonsavészterekkel (ahol R' pl. metil-, fenil- vagy 4-metil-fenilcsoportot és R alkil-csoportot jelent, lásd ugyanott 217. oldal) vagy etilén- vagy propilénoxiddal (lásd ugyanott 311. oldal) végezhetjük el. Az (I) általános képletű l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3- -(hidroxi-alkil)-7-fenil-pirazino[ 1,2-a]-[ 1,4]benzodiazepin-származékokban levő hidroxialkil-csoportot utólagosan metoxialkil-csoporttá [Houben—Weyl VI/3 kötet 24. oldal (1965)] vagy halogénalkil-csoporttá [lásd ugyanott V/3 kötet 862. oldal (1962)] alakíthatjuk. Az Y és Z helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű 1,4-benzodiazepin-származékok (ahol Rj—R5 jelentése a fent megadott) és a (III) általános képletű vegyületek (ahol R,—R5 jelentése a fent megadott) előállítása a 2.221.558 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban és a 2.520.937 számú NSZK- beli szabadalmi leírásban került ismertetésre. Az alapreakció acildiaminok kb. 90—130 C -on végrehajtott ciklizációja ; ekkor közvetlenül a (II) általános képletű 1,4-benzodiazepineket kapjuk vagy 1,5-benzodiazepin- és 1,4^benzodiazepin-származékok keveréke keletkezik, melyet nukleofil reagensekkel történő kezeléssel rendezünk át 1,4-benzodiazepin-származékokká. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
