178246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-ecetsav-benzil-észter előállítására
178246 4 3 a C.A. 159 922 d-helyen referált etil-2-acetáttal összevetve az alábbi : benzil-2-acetát 0,008%, etil-2-acetát 0,117%. A találmány szerint előállított vegyületeket bármilyen módon adagolhatjuk, így például topikálisan, orálisan, intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan. Előnyösen topikálisan adagoljuk. Topikális adagolás céljára a hatóanyagot oldat, szuszpenzió, kenőcs, krém vagy ír formájában készítjük ki. A készítményeknek legalább 0,01% hatóanyagot kell tartalmazni, de tartalmuk 0,05—20 súly% hatóanyag között változhat. A hatóanyag mennyiségét úgy állapítjuk meg, hogy hatásos dózist kapjunk. A topikálisan adagolt készítmények előnyösen 0,1—10 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A topikális készítmények tartalmazhatnak még vizet, szilárd olajakat, polietilénglikolokat, glicerolt, petróleumot, sztearinsavat, méhviaszt, más szintetikus oldószert vagy ezek elegyét, antibakteriális szereket, például benzilalkoholt vagy metilparabent, antioxidánsokat, például a-tokoferol-acetátot, kelátképzőszereket, például etiléndiamin-tetraecetsavat, púdereket, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, emulgálószereket, például polioxietilén-monooleátot, színező anyagokat és adjuvánsokat, például vasoxidot vagy talkumot. A topikális készítmények tubusban, üvegben, fém-, üveg- vagy műanyag tartóban hozhatók forgalomba. A találmány szerint előállított hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan is, például iners hígítószerrel vagy ehető hordozóval együtt vagy zselatin kapszula vagy tabletta formájában. Orális terápiás alkalmazás céljára a hatóanyagokat kikészíthetjük segédanyagokkal együtt tabletta, pirula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. Ezek a készítmények legalább 0,5 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak, ez azonban a kikészítési formától is függ és 4—70% között ingadozhat egy dózisegységre számítva. A hatóanyag mennyiségét ezekben a készítményekben úgy választjuk meg, hogy hatásos dózist kapjunk. Az orális adagolásra alkalmas készítmények 1—500 mg hatóanyagot tartalmaznak a találmány szerint előállított vegyületből. A tabletta, pirula, kapszula és pasztilla kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragant gumit vagy zselatint; segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő anyagot, például alginsavat, Primogelt, kukoricakeményítőt stb., csúszást elősegítő anyagot, például magnézium-sztearátot vagy Stetotexet ; síkositószert, például kolloid szilíciumdioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőszert, például fodormentát, metilszalicilátot vagy narancsízesítőt tartalmazhat. Ha a dózis egységforma kapszula. akkor a fenti anyagokon kívül tartalmazhat folyékony hordozót, például zsírolajat. Más dózisegység formák más anyagokat is tartalmazhatnak, melyek a dózisegység fizikai tulajdonságait módosítják, ilyenek például a bevonatok. így a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enteroszolvens bevonóval. A szirup a hatóanyagon kívül tartalmazhat édesítőszerként szacharózt, más tartósító szereket, festéket vagy színezőanyagot vagy ízesítőt. A különböző készítményekhez felhasznált anyagoknak gyógyászatilag elfogadható tisztaságot kell mutatni és a használt mennyiségben nem szabad toxikusnak lenni. A találmány szerint előállított vegyületek, mint hatóanyagok parenterális alkalmazására oldatot vagy szuszpenziót készítünk. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, azonban mennyiségük 0,5— 30 súly% között változhat. A hatóanyag mennyisége olyan, hogy hatásos dózist kapjunk. Előnyösen olyan készítményeket állítunk elő, hogy a parenterális adagolásra felhasznált készítmények dózisegysége 0,5— 100 mg hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagból készített oldatok vagy szuszpenziók olyanok, hogy steril oldószert, például injekciós vizet, sóoldatot, szilárd olajat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy más szintetikus oldószert is tartalmazhatnak vagy antibakteriális szert, például benzilalkoholt vagy metilparabént, antioxidánst, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogénszulfátot, kelátképzőszert, például etiléndiamin-tetraecetsavat, puffert, például acetátot, citrátot vagy foszfátot vagy a tonicitást helyreállító szert, például nátrium-kloridot vagy dextrózt is tartalmazhat. A parenterális készítményt tarthatjuk ampullákban, fecskendőben vagy sokszoros dózisú üveg vagy műanyag ampullákban. A találmány további részletei a példában találhatók. Példa 4,0 g foszforpentakloridot adunk hűtés közben 6,0 g 6,ll-dihidro-ll-oxodibenz[b,e]oxepin-2-ecetsav 70 ml benzollal készített oldatához. 15 perc múlva tiszta sárga oldat képződik. Szobahőmérsékleten 4 óráig kevertetjük az oldatot, majd az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó termék sárga olaj. Az olajat 30 ml kloroformmal oldjuk és az oldatot hozzácsepegtetjük 2,2 g benzilalkohol és 2,0 g trietilamin jeges fürdővel hűtött elegyéhez. Miután az adagolást teljesen befejeztük, a reakcióelegyet 16 óráig, majd visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni, vízzel, IN sósavval, vízzel, majd 5%-os nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és leszűrjük. A leszűrt oldatot besűrítjük és olajat kapunk, mely állás hatására világos narancsszínű termékké szilárdul. A terméket metanolból átkristályosítjuk és színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 82—84 °C. A termék 6,11-dihidro-ll-oxodibenz[b,e]oxepin-benzil-2-acetát. Analízis: a C23H18C4 képlet alapján számított: C: 77,08%; H: 5,06%, talált: C: 77,17%; H: 5,24%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol X hidroxilcsoport vagy halogénatom — a Hl képletű alkohollal észterezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I képletű hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas hordozóval és/vagy stabilizálószerrel összekeverve gyógyászatilag felhasználható formába hozunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 db képletrajz A kiadásért felel : a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.37.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
