178246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-ecetsav-benzil-észter előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 178246 ági Bejelentés napja: 1977. VI. 2. (HO—1993) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 313/12 Elsőbbsége: 1976. VI. 3. (692 361) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. VIII. 28. Megjelent: 1983. XI. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Dr McFadden Arthur Raymond, vegyész, Hoechst Aktiengesellschaft, East Brunswick, N. J. Frankfurt/Main, Dr. Helsley Grover Cleveland, vegyész, Pottersville, Német Szövetségi Köztársaság N. J., Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6-11-dihidrodibenz [b, e] oxepin-ecetsav-benzil-észter előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás szisztémás és topikális gyulladásgátló hatású 6,ll-dihidrobenz[b, ejoxepinecetsav-benzilészter előállítására. Legjobb tudomásunk szerint ez a vegyület még nincs leírva az irodalomban. Helsley et al. a 2 442 060 számú német szövetségi köztársaságbelí közrebocsátási iratban, Ueno et al. 818 065 számú belga szabadalmi leírásban (közzétéve 1974. november 18-án) és Herbst et al. 2 600 768 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban írtak le prekurzorokat. Bár McFadden et al. a 26 29 569 számú német szövetségi köztársaságbelí közrebocsátási iratban 6,1 l-dihidrodibenz[b,e] oxepin-alkánsavakat és észtereket írnak le, azonban az értékes találmány szerint előállított észtert nem írják le és nem is említik. Az új vegyületet az I képlettel jellemezhetjük. Az I képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6,1-dihidrodibenz[b,e]oxepin-ecetsavat vagy savhalogenu jét Hl képletű alkohollal észterezzük. Savhalogenid és terezésével jobb termelést kapunk. Előnyösen a savhali genidet úgy állítjuk elő, hogy a 2 442 060 számú ném szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban sz replő megfelelő savat foszforpentakloriddal vagy tioni kloriddal benzol oldószerben reagáltatjuk dimetilforn amid katalizátor jelenlétében. Az észterezést előnyöse kloroform oldószer és savmegkötőszer, például trieti amin jelenlétében végezzük. A találmány szerint előállított vegyület annak köve keztében, hogy alkalmas az emlősök szisztémás gyűli« dásának megszüntetésére, szisztémás gyulladásgátlókéi 5 10 15 20 25 30 178246 alkalmazható. A vegyület gyulladásgátló hatását carrageeninnel kiváltott patkány láb-ödéma teszt segítségével próbáltuk ki [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. Ili, 544 (1962), J. Pharmacol. Exp. Ther., 141. 369 (1963)]. így például egy 25 mg/tskg-os 6,fl-dihidro-ll-oxodibenz[b,e]oxepin-2-benzil-acetát orális dózis 39%-ban gátolja az ödémát. Ennek az adatnak alapján azt mondhatjuk, hogy a találmány szerint előállított vegyület 0,1—100 mg/kg testsúly dózisban hasznos, mint gyulladásgátló. Mivel a vegyület emlősök bőrgyulladásának megszüntetésére is alkalmas, ezért a vegyületet topikális gyulladásgátlóként is használhatjuk. Ezt a képességet egéren mutatjuk ki kroton-olajjal kiváltott ödéma teszt segítségével [Endocrinology, 77, 625 (1965), Clin., Pharmacol. és Therap., 16 900 (1974)]. A kísérlet szerint az ödéma 42%-os csökkenését okozta 2,0 mg 6,11-dihidro-l 1- -oxodiberlz[b,e]oxepin-2-benzílacetát, ha a vegyületet az egér fülén alkalmazzuk, ahol az ödémát kiváltottuk. 2,5 mg/fül dózis ugyanebből a vegyületből 87%-os ödéma gátlást idézett elő. Az adatok alapján az látható, hogy a találmány szerint előállított vegyület 0,1—20/ó koncentrációban hat mint topikális gyulladásgátló. A C.A. 85 159922 d irodalmi helyen megemlítenek 6,1 l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-l 1-on származékokat, azonban a találmány szerinti előállított vegyületet nem állították elő. Az új I képletű vegyület egéren végzett oxazolonnal kiváltott fülödéma teszt során [Litchfield, J. T. ifj. és Wilcoxon, F. J. Pharm exp. ther. 96 (1949), 99—113] mutatott topikális ED30 gyulladásgátló hatása
