178239. lajstromszámú szabadalom • ELjárás tiobenzilpirimidinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5

178239

6

beadásra az I általános képletű vegyületek pufferoldatokkal képezett oldatai alkalmasak.

A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik.

1. példa

2,4-Diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-metiltiobenzil)-piri-midin előállítása

a) a-(3,5-Dimetoxi-4-metiltiobenzil)- ß-anilino-akrilnitril előállítása :

Egy 1 literes háromnyakú lombikba 119,5 g (0,56 mól) 3,5-dimetoxi-4-metiltiobenzaldehidet, 92,8 g (0,63 mól) anilino-propionitrilt, 110 ml dimetilszulfoxidot és 273 ml terc-butanolt mérünk be, és a keveréket vízfürdőn 30—40 °C-ra melegítjük fel (amíg tiszta oldatot kapunk). Ezután a keveréket jeges fürdőben 10 °C-ra visszahűtjük, és hozzáadunk 47,5 g (0,42 mól) kálium-terc-butilátot oly módon, hogy a belső hőmérséklet a 25 °C-ot ne lépje túl. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet még 5 órán át 50 °C-on melegítjük, majd ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 760 ml metilénkloriddal felvesszük, az oldatot kétszer, alkalmanként 450 ml vízzel mossuk, és a metilénkloridos fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot tisztítás nélkül dolgozzuk fel tovább. Kitermelés: 170 g cím szerinti vegyület.

b) a-(3,5-Dimetoxi-4-metiltiobenzil)-S-anilino-akrilnitril reagáltatása guanidinnal :

Egy 2 literes háromnyakú lombikban levő, 170 g (0,5 mól) a-(3,5-dimetoxi-4-metiltiobenzil)-ß-anilino-akrilnitrilből és 156,0 g (1,63 mól) guanidin-hidrokloridból álló keverékhez 1120 ml etanolt adunk, és a lombik tartalmát keverés közben 80 °C-ra melegítjük. Ezután 1 óra alatt, mintegy 600 ml oldószer egyidejű ledesztillálása mellett 265,5 ml 30%-os nátrium-metilátoldatot (1,46 mól) csepegtetünk a lombikba. A reakcióelegyet ezt követően még 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűlés után a nátrium-kloridot leszívatjuk, és az etanolos oldatot vákuumban bepároljuk. A kicsapódott nyers terméket ecetsav és aktívszén hozzáadása mellett melegítés közben 500 ml vízben feloldjuk, a forró oldatot megszűrjük és a bázist ammónia hozzáadásával kicsapjuk.

A cím szerinti vegyület 229—230 C-on olvad.

Elemanalízis a CI4H18N402S képletre számolva:

számított: C=54,89%; H = 5,92%: N = 18,28%;

0=10,45%; S = 10,46%;

talált: C=55,ll%; H=5,78%; N= 17,88%;

0=11,05%; S=9,95%.

2. példa

2,4-Diamino-5-(3’,5’-dimetoxi-4-etiltiobenzil)-pirimidin előállítása 5

Az 1. példában leírtakkal analóg módon a-(3,5-dimetoxi-4-etiltiobenzil)-ß-anilino-akrilnitrilböl és guanidin-hidrokloridból nátrium-metilát jelenlétében állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

10 Olvadáspont: 202—203 °C

Elemanalízis a Ci5H2oN402S összegképletre:

c%

H%

N%

s%

Számított :

56,25

6,25

17,50

10,00

Kapott:

55,98

6,20

17,65

9,88

3. példa

2,4-Diamino-5-(3’,5’-dimetoxi-4-metiltiobenzil)-piri- 20 midin hidroklorid- és acetát-sójának előállítása

A piridin-bázist 2 N sósav- vagy ecetsav-oldattal kezeljük melegítés közben. Ennek során az ecetsavas kezelés esetén tiszta oldat keletkezik, míg a sósavas 25 oldattal szuszpenziót kapunk. Lehűléskor kiválnak a megfelelő sók. A hidroklorid-só olvadáspontja 270,4— 271,4 °C, az acetát-só olvadáspontja 230—231 °C.

30 Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás I általános képletű új 2,4-diamino-5-tiobenzilpirimidin-származékok — ahol

R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport —, vala- 35 mint gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű a-benzil- ß-szubsztituält akrilnitrilt — ahol R jelentése a fenti és

R’ anilino-, morfolino- vagy metoxietoxi-csoportot 40 jelent —

melegítés közben guanidinnal reagáltatunk, a kapott reakcióterméket szokásos módon izoláljuk, és adott esetben gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk át.

45 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése

antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletű vegyületet, vagy azok valamely gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját — ahol R jelen- 50 tése az 1. igénypont szerinti — a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segéd- és hordozóanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítjük ki.

1 db képletrajz

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.36.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató

3