178214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált propanolamin- és morfolin-származékok előállítására
5 178214 6 rogénatom, a másika pedig -CN csoport, vagy Rb és Re együtt egy =CH-N02 csoportot alkot, reduktív úton dklizáunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol n, nl5 R és Rí jelentése a fenti, R2 és R4 együtt egy -CHí-CH2- csoportot alkot és R3 hidrogénatom, vagy g) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol n, nt R, Rí és R3 jelentése a fenti és X hidroxil-csoport vagy halogénatom vagy valamely alkohol reaktív észterének a maradéka, ciklizálunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 és R4 együtt egy —CH2—CII2— csoportot alkot, n, n2, R, Rí és R3 jelentése pedig a fent megadottakkal egyezik, vagy h) valamely (IX) általános képletű vegyületet, ahol n, n2, R, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol a két Y csoport egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és halogénatomot jelent vagy valamely alkohol reaktív észterének a maradékát képviseli, reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 és R4 együtt egy -CH2—CH2- csoportot alkot, míg n, n,, R, Rj és R3 jelentése a fent megadottakkal egyezik, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket más (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletnek megfelelő vegyület sóját képezzük vagy a szabad vegyületet a sóból felszabadítjuk és/vagy kívánt esetben valamely izomer-elegyet egyes izomerekre szétválasztunk. Valamely (II) általános képletű vegyületet, valamint egy (III) általános képletű vegyületet általában a nitrilek és az amidok redukálására szokásosan alkalmazott módszerekkel redukálunk, például ezeket a vegyületeket LiAlH4 vagy BH3 redukáló szerrel kezeljük valamely közömbös vízmentes oldószerben, előnyösen alifás éterben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, vagy valamely alkálibórhidriddel, például NaBH4 vegyülettel reagáltatjuk alkálifém jelenlétében a Tetr. Lett. 1969, 4555. oldalon leírt módon. Valamely (IV) általános képletű vegyület sóját, például olyan (IV) általános képletnek megfelelő vegyület sóját, amelyben R2 hidrogénatomot képvisel, így a (IV) képletű vegyület valamely alkálifémmel, például nátriummal vagy káliummá alkotott sóját, közvetlenül állíthatjuk elő a (IV) áltáános képletű vegyületek készítése folyamán. A módszert a későbbiekben leírjuk. A (IV) áltáános képletű vegyületek redukáását vagy e vegyületek sóinak a redukcióját előnyösen LiAlH4 vegyülettel, így a J. Óig. Chem. 39, 2852. oldá (1974) irodámi helyen leírt módon végezzük. Váamely (V) átáános képletű vegyület egy HNR3R4 áltáános képletű aminná váó reakcióját ismert módszerekkel, előnyösen oldószerek nélkül végezzük, de váamely oldószer, például vizes vagy vizes-alkoholos oldószer vagy dimetilformamid jelenlétében is végezhetjük és kívánt esetben zárt edényben szobahőmérséklet és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A (VI) átáános képletű vegyületek redukcióját a (III) átalános képletű vegyületek redukálására fent megadott módon, például a J. Med. Chem., 19. kötet, 41. oldá (1976) helyen leírt módszerrel végezzük, különösen akkor járunk így el, ha a (VI) átáános képletű vegyületeknél Z együ C=0 csoportot képvisel. A (VII) átáános képletű vegyületek reduktív ciklizáását úgy végezhetjük, hogy ezeket a vegyületeket megfelelő redukáó szerrel, példád BH3-á, váamely közömbös vízmentes oldószerben, így alifás éterben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, 0 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérsékleten kezeljük. Abban az esetben, ha a (VIII) áltáános képletű vegyületekben X háogénatomot képvisel, akkor ez előnyösen klór- vagy brómatom, ha pedig X váamely alkohol reaktív észterének a maradékát jelenti, akkor ez előnyösen —O-mezil- vagy -O-tozil-csoport. A (VIII) átáános képletű vegyületek ciklizáását hagyományos úton, példád, ha X hidroxil-csoport, akkor vízzel azeotrópos elegy képzésére alkámas oldószerben, így toluolban, valamely sav-katalizátor, példád p-toluolszdfonsav, jelenlétében váó forráássá vagy BF3-á és/vagy váamely dehidratáó anyag, így vízmentes CuS04 jelenlétében végezzük, ha pedig X háogénatom vagy váamely ákohol reaktív észterének a maradéka, a ciklizáást bázissá, példád káium-terc-buriláttá tercbutilalkoholban vagy nátriumhidriddel dimetilformamidban, dimetilszdfoxidban vagy dimetilacetamidban, vagy butillítiummá vagy lítiumdiizopropilamiddá és hasonlóan tetrahidrofuránban vagy váamely alifás éterben, például dietiléterben, vagy NaNH2 vagy KNH2 vegyülettel ammóniában a szerves kémiában ismert módon végezzük. Abban az esetben, ha a (VIII) átáános képletű vegyületben R és Rj szubsztituensek egy vagy több hidroxil-csoportot képviselnek, akkor annak érdekében, hogy elkerdjúk azt, hogy a hidroxil-csoport a ciklizáási reakcióban részt vegyen, olyan mennyiségű bázist hasznáunk, amely elegendő az összes jelenlevő hidroxil-csoport sóvá alakításához. Az ákoholos sóvá áakított hidroxil-csoport reakcióképessége nagyobb, mint a sóvá áakított fenolos csoporté, amely ennek következtében nem ves2 részt a reakcióban. Váamely (X) átáános képletű vegyületben az Y csoportok mindegyike háogénatom, és ebben az esetben előnyösen az egyik klóratom, a másik pedig jódatom, vagy mindkettő -O-tozil-csoport, vagy előnyösen mindkettő -O-mezil-csoport. Váamely (IX) átáános képletű vegyületnek olyan (X) átáános képletű vegyülettel váó reakcióját, ahol az Y csoportok mindegyike háogénatom, különösen l-klór-2-jódetánná váó reagátatását úgy végezhetjük, hogy példád mólegyenértéknyi menynyiségű reagáó anyagokat hasznáunk legáább mólegyenértéknyi erős bázis, előnyösen váamely ákálihidrid, példád nátriumhidrid, vagy kis feleáegű ákálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát vagy -hidrogénkarbonát, példád Na2C03, K2C03 vagy NaHC03 jelenlétében. Oldószerként előnyösen poláros oldó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
