178211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok előállítására
7 178211 8 közben 72.3 g 4-fluor-benzil-klofidot adunk 1 óra leforgása alatt. Az adagolás közben a reakcióelegy hőméisékicte 50°C-ra nő, majd az adagolás befejezőét kővetően 1 órán át 40-45 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson részlegesen koncentráljuk, majd a koncentrátumot 500 ml vízbe öntjük, a vizes elegyhez pedig 500 ml kloroform és 500 ml tömény sósav elegyét adjuk. Az így kapott keveréket keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük és fázisokra szétválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal háromszor extraháljuk, majd a kloroformos extraktumokat összeöntjük és vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk. Ezután a kloroformos oldatot szűrjük, majd bepároljuk, amikor is 103,9 g mennyiségben sötét olajat kapunk. Ezt azután 0,2 mmHg nyomáson desztilláljuk, amikor is 60—62 °C olvadáspontú termék különíthető el 72,4 g mennyiségben. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy 75,0 g (0,5 mól) 4-fluor-fenilecetsav és 195,0 g tiofén 40°C-ra melegített elegyéhez cseppenként hozzáadunk 111,0 g (0,65 mól) trifluorecetsavanhidridet, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, hűtjük és jégre öntjük. A vizes fázist ezután nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikor is-112,0 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt azután metanolból kristályosítjuk. így 70,0 g mennyiségben a 61-52,5 °C olvadáspontú cím szerint vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CuH9F0S képlet alapján: számított: C = 65,45%, H = 4,09%, talált: C =65,45%, H =4,06%. c) 2-Bróm-2-(4-fluor-fenil)-1 -(2-tienil)-etanol Visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végzett forralás közben 160 g réz(II)-bromid 500 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához hozzáadjuk a b) lépésben kapott vegyületböl 71 g 300 ml kloroformmal készült oldatát, majd az adagolást követően a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 2 órán át folytatjuk, ezután pedig a reakcióelegyet lehűtjük, szüljük, és vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk. Újabb szűrés és bepárolás után 96,0 g-nyi maradékot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk. d) 4-(4-Fluor-fenil)-5-(2-tienil)-lH-imidazol Az előző lépésben kapott maradék és 400 ml formamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, majd 1,5 liter jeges vízbe öntjük, a vizes elegyet szüljük, a kiszűrt csapadékot pedig szárítjuk, amikor is 41,2 g-nyi nyers terméket kapunk. Ezt azután 500 g semleges alumínium-oxidon (Woelm-féle I. aktivitási fokozat) kromatografáljuk oldószerként, illetve eluálószerként dimetil-formamídot használva. Az első frakciókat etil-acetáttal hígítjuk, amikor is 19,2 g-nyi csapadékot kapunk. Ezt azután acetonitrilből átkristályosítjuk, amikor is 14,8 g mennyiségben 163—164,5 °C olvadáspontú csapadékot kapunk, amely vákuumkemencében egy éjszakán át tartó szárítást követően 198,5-200 °C-on olvad. A szűrletek további feldolgozásával még 4,5 g-nyi mennyiségben 197-198 °C olvadáspontú csapadék különíthető el. Az egyesített csapadékot 350 ml acetonitrilből kristályosítjuk, amikor is 16,4 g mennyiségben a 199-200 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. e) 2-(4-Fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -(2-tienil>-e tanon 70.0 g (0,32 mól) 2-(4-fluor-fenil)-l-(2-tienil)-etanon 600 ml dietiléterrel készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 56,0 g (0,35 mól) elemi bróm 120 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, amikor is 123,0 g mennyiségben ólaként 2-bróm-2-(4-fluor-fenil)-l-(2-tienil)-etanont kapunk. Ezt az olajat ezután 275 ml etanolban oldjuk, majd az oldathoz hozzáadunk 1 liter 1 mólos etanolos nátrium-etilát-oldatot és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 3 liter jéghideg vízbe öntjük, amikor is 63,4 g mennyiségben a 90—92 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. f) 4-(4-Fluor-fenil)-5-(2-tienil)-2-merkapto-lH-imidazol 16.0 g 4-(4-fluor-fenil>5-(2-tienil>lH-imidazol és 4 g elemi kén 100 ml frissen desztillált tetrametilén-szulfonnal készült keverékét 200 °C-on tartjuk 8 órán át, majd lehűtjük és vízbe öntjük, a vizes elegyet pedig a szűrjük és a kiszűrt csapadékot szárítjuk. A csapadékot ezután 125 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd a kapott oldatot semleges alumínium-oxidból (Woelm-féle I. aktivitási fokozat) készült, 60 mm átmérőjű és 200 mm hosszú oszlopon átbocsátjuk. Először halványsárga csík, majd sötét színű csíkok eluálódnak, az utóbbiakból képződő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, amikor is közel 20 g-nyi anyagot kapunk. Ezt azután etil-acetáttal keverjük, majd szűrjük, amikor is 14,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 228—237 °C olvadáspontú dimetil-formamidos szolvátját kapjuk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy 63,4 g (0,27 mól) 2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l- (2- tienil)-etanont 1-propánéiban 29,0 g (0,38 mól) ammónium-tiocianáttal reagáltatunk, amikor is 1-butanolból végzett átkristályosítás után 71,6 g mennyiségben a 275—277 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési alapján: eredmények a C13H9FN2S2 képlet számított: C =56,52%, N = 10,14%, H = 3,26%, talált: C =56,55%, N = 10,18%. H = 3,42%, 5 10 15 20 2 "5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
