178202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív és racén biciklusos acetálok és merkaptálok előállítására
5 178202 6 tatunk, akkor a reakció termékeként -XR3 helyén az -O-C4H9 képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapjuk, melyben R1 és R2 jelentése megegyezik a kiindulási vegyületben megadottal. Az átalakítás természetesen butil-mer- 5 kaptán alkalmazásával az ellenkező irányban is végrehajtható. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. Ezen vegyületek képesek a10 trombocita-aggregációt gátolni, a prosztaglandinokhoz hasonlóan hatnak a simaizmokra, így kontrahálják a patkány uterusz csíkot, a gyomor funduszt és a patkány vastagbél hosszanti csíkot. Megfigyelhető azonban a vegyületek egy csoport-15 jánál prosztaglandin antagonists hatás is, így csökkentik a patkány uterusz spontán kontrakcióját, és az ugyanezen szerven a PGF2 crval kiváltott hatásokat is. A vegyületek hatással vannak a sejt anyagcserére, és így képesek gátolni a tumorsejtek-20 ben a DNS-, az’ RNS- és a fehérje-szintézist (ezt 3 H-timidinnek a beépülésével mértük). A tumorgátló hatás in vivo is kimutatható. Ugyancsak kimutatható, hogy gátolják a prosztaglandin-dehidrogenáz enzim működését is. 25 Kedvező, hogy az I általános képletű vegyületek ezeket a hatásokat igen kis koncentrációban már ki tudják fejteni, és hogy toxicitásuk alacsony (egéren az -XR3 helyén exo-amiloxi-csoportot, R1 helyén 30 hidrogénatomot és -OR2 helyén R-hidroxil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyület LD50 értéke 700 mg/testsúlyküogramm). A véralvadásgátló hatás ugyanakkor már 10 7/ml koncentrációnál fellép. 35 Az I általános képletű vegyületek tumorgátló hatását különféle tumorsejt-tenyészetekben vizsgáltuk (Zajdella hepatoma, Yoshida ascites, illetve Novikoff hepatoma). Vizsgáltuk a vegyületeknek a tumorsejtek DNS-, RNS- és fehérje-szintézisére gya- 40 korolt hatását. A hatóanyag-koncentráció a sejttenyészetben minden esetben 100 gamma/ml volt. A kapott eredményeket a következő táblázat tartalmazza.-XR3 T>NS RNS Fehéije-OH 33 3 _-o-ch3 50 5 _ 50-S-butü 71 16 32 A táblázat a mért gátló hatást tartalmazza 55 %-ban kifejezve. A vizsgált vegyületekben R1 és R2 hidrogénatom volt. Mint látható, a technika állásából ismert első két vegyülethez képest a találmány szerinti, harmadik vegyület gátló hatása jelentősen nagyobb. (A %-ban kifejezett gátló hatás 60 növekedésével egyértelműen nő a tumorgátló hatás.) A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő kiviteli példák szemléltetik anélkül, hogy azt bármilyen mértékben is korlátoznák. 1. példa (-)-2,3,3a/3,6a/3-Tetrahidro-2-butiloxi-5a-(p-fenilbenzoiloxi)4(3-(3/3-hidroxi-okt-1- -transz-enil)-ciklopentano[b]furán. 50 ml-es, keverővei ellátott lombikba bemérünk 4,505 g (10 mmól) (-)-2,3,3aft6aß-tetrahidro-2- -hidroxi-5a-(-fenilbenzoiloxi)- 40-(3/3-hidroxi-okt-l - -transz-enil)- ciklopentano[b jfuránt. Hozzáadunk 18,2 ml (200 mmól) n-butüalkoholt, majd 0,05 ml (0,5 mmól) tömény sósavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetve, a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával követjük. A kiindulási anyag 10-15 perc alatt teljesen elreagál és megjelenik a két termék folt, az exo-endo izomerpáré. A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet 0,42 g (5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és néhány csepp víz hozzáadásával semlegesítjük, majd az alkohol feleslegét vákuumban lepároljuk. A bepárlási maradékot 225 g szilikagélből készített oszlopon 6: 1 arányú benzol-etilacetát eluens eleggyel kromatografáljuk. Az exo-, illetve endo-izomereket tartalmazó frakciókat külön-külön bepároljuk. A nyert exo-epimer súlya: 2,94 g (58%). Már az oldószermentesítés során kristályosodik. Izopropiléter-petroléter elegyből átkristályosítva prizmás fehér kristályok nyerhetők. Olvadáspont: 48-49 °C. Rf: 0 ,52 10 cm magas DC-Fertigplatten KIESELGEL vékonyréteg-lapon, telített kádban, 2: 1 arányú benzol-etilacetát elegyben futtatva. Az oldószerfront sebessége 0,7 cm/min. Előhívó: foszformolibdénsav. Infravörös maximumok: 3490, 2970, 2930, 2880, 1720, 1610, 1460, 1410, 1275, 1180, 1120, 1100, 1045, 1000, 855 , 780, 750, 700 cm-1-nél. C13 NMR kémiai eltolódások (ppm): 45,66, 80,49, 38,79, 79,99, 53,95, 129,98, 136,62, 72,49, 37,22, 24,99, 31,77 , 22,50, 13,96, 37,34, 105,38, 165,94, 127,00, 127,23, 128,13, 128,90, 130,11, 140,01, 145,72, 129,02, 13,86, 19,38, 31,77, 76,02. A nyert endo-epimer súlya: 1,82 g (36%). A termék sűrű színtelen olaj, nem kristályosodik. Rf érték: 0,36. (Az exo-epimernél leírt rendszerben.) Infravörös maximumok: megegyeznek az exo-epimernél kapott értékekkel. 2. példa (-)-2,3,3a(?,6aß-Tetrahidro-2-hexadeciloxi-5a-{p-fenilbenzoiloxi)-4/3-(3a-hidroxi-okt-l - -transz-e nil )-ciklopentano[b jfurán. 100 ml-es, keverővei ellátott lombikba bemérünk 4,505 g (10 mmól) (->2,3,3a0,6a(3-tetrahidro-2-hidroxi-5o-(p-fenilbenzoiloxi)- 40-(3a-hidroxi-okt-1 -transz-enil)-ciklopentano[b]furánt, hozzáadunk 3
