178194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazino-karbazol-származékok elállítására
s 178194 6 dozó (III) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-1-on-származékok ismert vegyületek vagy az 1.2.3.4- tetrahidro-karbazol- 1-on-származékká alkalmas, ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Az egyik ismert eljárásmód szerint (Sen és Gosh: Journ. 5 Ind. Chem. Soc. 4, 77-491 (1927), Coffey: Rec. trav. chim. Pays-Bas 4 J, 528—532 (1923)] dklohexanonból 2-hidroximetilén-ciklohexanont álltunk elő, ezt a vegyületet az aromás gyűrűben megfelelően szubsztituált diazo-benzolkloriddal reagáltatjuk,10 majd a kapott ciklohexán-1,2-dion-monofenilhidrazon-származékot forró ecetsawal kezelve a kívánt 1.2.3.4- tetrahidro-karbazol-l -on-származékká alakítjuk. A (III) általános képletű vegyületeket Bioink és Pausacker módszerével [Soc. 1328-1331 (1950)] is15 előállíthatjuk 2-hidroxi-cikJohexanonból és az aromás gyűrűn megfelelően szubsztituált fenilhidrazin-származékból kiindulva. A 6-os helyzetben alkil-, alkoxi- vagy halogén-szubsztituenst tartalmazó (Ha) általános képletű 20 9-(2-halogén-etil)-l ,2,3,4-tetrahidro-karbazol-l -on-származékokat, illetve (Ilb) általános képletű 9-(2-alkil- vagy aril-szulfoniloxi-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-l-on-származékokat ammónia jelenlétében végrehajtott gyűrűzárással alakítjuk (I) általános 25 képletű vermietekké. A gyűrűzáráshoz elméletileg 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 2 mól ammóniára van szükség. A reakciót azonban könnyebben hajthatjuk végre akkor, ha az ammóniát jelentős (az elméleti mennyiségre 30 vonatkoztatva például 10—70-szeres, előnyösen 20—50-szeres) fölöslegben használjuk fel. Az ammóniát vizes oldata vagy a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerrel készített oldata formájában adhatjuk a reakcióelegyhez. Az ammónia oldá- 35 sához szerves oldószerekként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt használhatunk fel, előnyösebben járunk el azonban akkor, ha a reakcióelegyhez folyékony ammóniát adunk. A gyűrűzárási reakciót előnyösen az elegy keverése közben hajtjuk 40 végre. A reakciósebesség fokozása érdekében — elsősorban akkor, ha a reakciót az előnyös eljárásváltozat szerint folyékony ammóniával végezzük - a reakcióelegy hőmérsékletét például 50—100°C-ra növelhetjük. Ha reagensként folyékony ammóniát 45 használunk fel, a reakciót autoklávban hajtjuk végre. Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek igen erős pszichotróp — elsősorban antidepreszszív - hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületeket a humán gyógyászatban pszichotróp — elsősorban antidepresszív — hatóanyagokként használhatjuk fel. Gyógyászati felhasználás céljára az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítményekké alakítjuk. A gyógyászati készítmények egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot, továbbá szokásos, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat és/vagy adalékanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagokként például vizet, növényi olajokat, keményítőt, zselatint, tejcukrot, magnéziumsztearátot, viaszokat, vazelint és hasonló anyagokat használhatunk fel. Az adalékanyagok közül példaként a nedvesítőszereket, a szétesést elősegítő anyagokat és a konzerválószereket említjük meg. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, diszpergálható porkészítmények vagy aeroszólos kompozíciók lehetnek. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek mellett egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, például trankvilláns anyagokat (így meprobamátot, klórpromazint vagy benzodiazepin-típusú nyugtátokat (például diazepámot vagy klórdiazepoxidot), továbbá kardiovaszkuláris és értágító hatóanyagokat, például 0-blokkoló anyagokat, glicerin-trinitrátot, pentaeritrit-tetranitrátot, molsidomint és carbochroment is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű új vegyületek az ismert antidepresszív hatóanyagokénál lényegesen előnyösebb hatást fejtenek ki. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületeket egyéb gyógyászatilag hatásos anyagok előállításában kiindulási anyagokként használhatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös biológiai hatásának igazolására az 1. táblázatban felsorolt adatokat közöljük. Az 1. táblázatban összehasonlításként egy ismert, az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg és hatástanilag egyaránt hasonló vegyület adatait is megadjuk. 1. táblázat Hatóanyag Tetrabenazin- Terápiás LD50 -antagonizáló dózis index ED50 LD50/ED50 8-MetíI-2,4,5,6-tetrahidro-1H•pirazino[3,2,1 -jk]-karbazol-hidrokiorid (1. példa) 72 8-Metoxi-2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,l -jk]-karbazol-hidroldorid (2. példa) 37 8-Metil-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-lH-pirazino[3,2,l-jk]karbazol-hidroldorid (21 14 230) sz. NSZK-beü nyilvánosságrahozatali irat) 122 4 18,0 2 18,5 14 8,7 3
