178177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-pirimidinil-imidsavészterek előállítására
3 178177 4 Az I általános képletü vegyületek a példaként felsorolt szül fonamidokkal különböző arányokban keverhetők, az I általános képletű vegyidet és a szulfonamid aránya 1 : 10 és 5 : 1 között változhat. Előnyösek az 1:1 és 1:5 közötti keverési ará- 5 nyok. A találmány szerinti I általános képletű vegyület egyszeri adagja általában 20-500 mg. A találmány szerinti vegyületek hatásosságát állatkísérletekben az úgynevezett Aronson-féle szép-1° szis modellen vizsgáltuk Streptococcus agalactiae fertőzéssel, az ismert Trimethoprim hatásával összehasonlítva. 30-30 nőstény egérből álló csoportokat Streptococcus agalactiae 7941 halálos adagjával megfertőztünk, majd 2 órával a fertőzés után15 300 mg 2-szulfanilamido-4,5-dimetüoxazol és 60 mg találmány szerinti hatóanyag keverékével kezeltünk. A kezeletlen kontrollcsoporton kívül egy második kontrollcsoportot az összehasonlító keverékkel, 300 mg 2-szulfanilamido-4,5-dimetiloxazol és 60 mg Trimethoprim keverékével kezeltünk. 44 óra elteltével meghatároztuk az életben maradt állatok számát, és ezt a számot elosztottuk az összehasonlító keverékkel kezelt csoportban életben maradt állatok számával. Az így kapott számérték (Trimethoprim-faktor) a találmány szerinti vegyületek Trimethoprimhoz viszonyított hatásának mértékét fejezi ki. F = 2 tehát azt jelenti, hogy a vegyület a Trimethoprimnál kétszer hatásosabb. Az alábbi táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásossága a Trimethoprim hatásc- ' gáriak ötszörösét is eléri. Táblázat I általános képletű vegyület Szám R1 R2 R3 R4 Rs R6 n F 1. 4—Cl H H c2hs~ ch3-ch3-0 2,1 2. 4—Cl H H CjHsch3-C2Hs-0 5,0 3. 4~C1 H H CjHs-C2Hsc2h5-0 2,5 4. 4—Cl H H c2h5-c3h7-C2Hs — 0 2,4 5. 4—Cl H H H ch3-c2hs-1 2,0 6. 2—Cl 4-C1 H H ch3-c2hs-1 2,0 7. 3-Cl 4—Cl H H ch3-c2h5-1 2,9 8. 4-CH3 H H H ch3-c2hs— 1 1,7 9. 4-OCH3 H H H ch3-C2Hs-1 1,25 10. 3-OCH3 4-OCH3 H H ch3-C2Hs-1 2,0 11. 3-OCH3 4-OCH3 5~OCH3 H ch3-ch3-1 2,6 12. 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 H ch3-c2h5-1 1,3 13. 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 H c2hs-C2Hs-1 1,4 14. 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 H c3h7-c2h5-1 1,5 15. 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 H-ch2-c6h5 CjHs-1 1,5 A találmány felöleli tehát azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozóanyagokon és hígítószereken kívül hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak, előnyösen valamely szulfonamiddal 50 kombinálva, valamint az I általános képletű vegyületek felhasználását szulfonamidok hatásának fokozására. A gyógyszerkészítmények a szokásos hordozó 55 anyagokkal vagy hígítószerekkel és a szokásos gyógyszertechnikai segédanyagokkal, a kívánt felhasználási módnak megfelelően, ismert módon állíthatók elő. 60 Előnyösek a perorális beadásra alkalmas készít mények, például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók. A következő példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 65 1. példa 34 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint (Trimethoprim) és 97,2 g orto-ecetsav-trietilésztert 240 ml dimetilformamid és 1 ml tömény sósav elegy ében szuszpendálunk. 80—90°-on 4 óra hosszat tartó keverés után a reakciókeveréket aktívszénnel kezeljük, leszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot melegítve, 200 ml butil-acetátban felvesszük. Lehűléskor 35,2 g (81,5%) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilészter kristályosodik Id, olvadáspontja: 142- -144°. Az 1. példával analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 2. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-ü]-acetimidsav-metilé8zter, op.: 171°, 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidinből és orto-ecetsav-trimetilészterből. 2
