178139. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-halogén és 5-hidrogén-prosztaciklin származékok előállítására
5 178139 6 Az ilyen gyógyászati készítmények orális, rektális, vaginális vagy parenterális (szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás) beadásra alkalmas alakban készíthetők el, az egyes vegyületek esetében legelőnyösebb beadási mód függ az illető ve- 5 gyület természetétől is. A gyógyszerkészítmények célszerűen a gyógyászatban szokásos adagolási egységek alakjában készíthetők el, előállításuk a gyógyszerészeiben jól ismert módszerekkel történhet. E módszerek10 lényege, hogy a hatóanyagot a vivőanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük és beadásra alkalmas alakba hozzuk. Ennek során általában ügy járunk el, hogy a hatóanyagot homogénen összekeverjük valamely fi-15 noman eloszlatott szilárd vivőanyaggal vagy valamely folyékony vivőanyaggal és azután a szükséghez képest a keveréket a megfelelő alakba hozzuk. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az orális beadásra szánt készítmények ese-20 tében kapszulák, tabletták, ostyatokok stb. alakjában készíthetők el, az adagolási egységek a segédanyagok mellett a hatóanyagot valamely előre meghatározott mennyiségben tartalmazzák por vagy szemcsék alakjában. Előállíthatók továbbá orális 25 beadás céljaira oldatok vagy szuszpenziók vizes vagy nem-vizes folyadékokkal, valamint olaj-vízben vagy víz-olajban típusú emulziók is. A tablettákat a hatóanyag és vivőanyag, valamint adott esetben segédanyagok keverékének sajtolása 30 útján készítjük. A hatóanyagot por vagy szemcsék alakjában keverjük össze a vivőanyaggal, adott esetben kötőanyag, simítószer, közömbös- hígítószer, felületaktív adalék és/vagy diszpergálószer hozzáadásával. Formázott tablettákat is készíthetünk meg- 35 felelő formázógép segítségével, ebben az esetben a por alakú hatóanyag és megfelelő por alakú vivőanyagok keverékét valamely közömbös folyékony hígítószerrel keverjük össze alakítás céljából. Rektális beadásra végbélkúpokat készítünk a40 szokásos vivőanyagok, például kakaóvaj alkalmazásával. Vaginális beadás céljaira pesszáriumok, krémek, paszták vagy spray-készítmények állíthatók elő, ezek is az ilyen célra szokásos, ismert segédanya- 4Í gok kíséretében tartalmazzák a hatóanyagot. Parenterális beadás céljaira célszerűen steril vizes készítményeket állítunk elő, amelyek a hatóanyagot előnyösen a vérrel izotóniás folyékony közegben tartalmazzák 50 Mindezek az említett gyógyszerkészítmények a vivőanyagon és már említett segédanyagokon kívül még további adalékokat is tartalmazhatnak, például hígítószereket, puffer-anyagokat, kötőanyagokat, felületaktív szereket, sűrítőket, kenőanyagokat, tartó- 55 sítószereket (például oxidációgátló anyagokat), ízesítő vagy illatosító anyagokat és hasonlókat. A találmány tárgyát tehát elsősorban a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek szintézise, továbbá az (I) általános 60 képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi A találmány lehetséges alkalmazási területeiként elsősorban a trombózis gyógykezelése és megelőzése képezi, emberen, emlősállatokon, elkülönített vagy az 65 élő szervezettel összefüggő testrészeken, szerveken vagy szöveteken, továbbá véredénytágító hatás kiváltása emberen és emlős állatokon, a gyomor sérüléseinek és fekélyes megbetegedéseinek gyógykezelése illetőleg megelőzése emberen és emlős állatokon, sebek gyógykezelése illetőleg gyógyulásának elősegítése emberen és emlős állatokon. Mindezeken az alkalmazási területeken az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk, a kívánt gyógyászati hatás elérésére elegendő, de a kezelt személyt, állatot vagy szövetet nem károsító mennyiségben. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen ezekre a példákra korlátozva 1. példa 1,489 g prosztaglandin-F2 a-metilésztert 30 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz élénk keverés közben 3,43 g (10 mól-ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonátot és 30 ml vizet adunk, az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten cseppenként, 4 óra alatt hozzáadjuk 1,132 g (1,1 mól-ekvivalens) jód 45 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet éjjelen át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd a jód feleslegének eltávolítása céljából vizes nátrium-tioszulfát-oldattal kezeljük, azután diklór-metánnal és vízzel hígítjuk, a diklór-metános fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A diklór-metán elpárologtatása után maradékként 2,063 g halványsárga gyantaszerű terméket kapunk, amelyet (III) képletű 5|-jód-9-dezoxi- 6£ 9a-epoxi-prosztaglandin-Flcrmetilészterként azonosítottunk. Ez a vegyület lényegileg egyetlen izomer alakjában keletkezik, amelynek feltételezett konfigurációját a (III) szerkezeti képlet szemlélteti. A kapott izomer nátrium-metoxiddal való kezeléssel könnyen átalakítható a két diasztereomer prosztaciklin-meri 1- észter elegyévé. 2. példa 50 mg prosztaglandin-F2CrmetiIésztert 1 ml éterben oldunk, az oldathoz élénk keverés közben 115 mg (10 mól-ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonátot és 1 ml vizet adunk, majd cseppenként, 2 óra alatt hozzáadunk 0,261 ml vizes 0,8 mólos kálium-trijodid-oldatot. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd éterrel és vizes nátrium-tioszulfát-oldattal rázzuk össze, azután az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk Sárga gyantaszerű maradék alakjában kapjuk az 5£-jód-9-dezoxi-6|,9a-epoxiprosztaglandin-F, a-metilésztert. 3
