178138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6- didehidro- prosztaciklin- származékok előállítására
3 178138 4 Ezért jelen találmány célkitűzése, hogy olyan új teljes szintézis-utat dolgozzunk ki a 2,4-diamino-5- -benzfl-pirimidin-származékok előállítására, amely könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat használ fel, nem kíván különleges készüléket vagy reakciókörülményeket és amely nagy termelési hányadokkal szolgáltatja a kívánt értékes végterméket. A találmány szerint erre a célra az új (II) általános képletű fcenzil-ciano-acetál-származékokat — ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R4 jelentése az alkoxi-részben 1—4 szénatomos alkoxikarbonil- vagy formil és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — alkalmazzuk. R1, R2 és R3 előnyösen metil- vagy metoxi-csoportot, vagy pedig hidrogénatomot jelenthetnek. Az R1, R2 és R3 szubsztituenseket italában úgy választjuk meg, hogy a fenilgyűrű a 3-, 4- és 5-helyzetben metoxi-csoportokkal, vagy a 3- és 4-helyzetben metoxi-csoportokkal vagy pedig 2-helyzetben metil-csoporttal és a 4- és 5-helyzetben metoxi-csoportokkal legyen helyettesítve. Lehetségesek azonban a fenti meghatározás keretében e szubsztituensek másfajta kombinációi is. R4 alkoxikarbonil-csoportként előnyösen metoxikarbonil-, főként pedig etoxikarbonil-csoport lehet. Rs elsősorban metil- vagy etil-csoport lehet. Az új benzil-ciano-acetál-származékok különösen előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben R1, R2 és R3 3,4,5-trimetoxi-csoportot, R4 etoxikarbonil- vagy aldehid-csoportot, R3 pedig metil- vagy etil-csoportot képvisel. Ezek a benzil-ciano-acetál-származékok különösen jól alkalmazhatók a fontos baktériumellenes szerként ismert trimetoprim előállítására. A (II) általános képletű benzil-ciano-acetál-származékok — ahol R1, R2, R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R4 és R5 jelentése a fenti — tehát értékes kiindulási vegyületek a 2,4-diamino-5- -benzil-pirimidin-származékok szintézist) en. Meg kell azonban jegyezni, hogy az említett benzil-ciano-acetál-származékok némelyike viszonylag kevéssé stabil vegyidet és ezért felhasználásig vagy alacsony hőmérsékleten kell tárolni azokat, vagy pedig — előnyösebben — előállítása után közvetlenül fel kell használni a kívánt végtermék előállítására. A reakcióhoz oldószerként célszerűen valamely 1—4 szénatomos alkoholt, például etanolt alkalmazunk. A reakciót célszerűen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, körülbelül 1 órától 30 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le. Ha kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű benzil-ciano-acetál-származékban R4 alkoxikarbonil-csoportot képvisel, kívánatos lehet a reakció valamely bázis, például kálium-hidroxid jelenlétben történő lefolytatása A találmány szerinti eljárás további részleteit és gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Megjegyezzük azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 2,4 L>iami no-5-(3,4,5- trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítása 35,1 g (0,10 mól) a-di et oximetil -a-for mil-/3-(3,4,5 - -trimetoxi-fenil)-propionitrilt hozzáadunk egy 0,35 mól guanidin-hidrokloridból készített etanolos guanidin-oldathoz. Az elegyet összesen 6,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett miközben az etanolt oly mértékben hagyjuk elpárologni a reakcióelegyből, hogy a reakcióelegy forráspontja 85°C-ig emelkedjék A kapott sötét színű oldatot lehűlni hagyjuk és éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, az elkülönített szilárd terméket hideg etanollal mossuk és megszárítjuk. 24,4 g nyers terméket (az elméleti hozam 84,1 kapunk Ezt a nyers terméket tisztítás céljából forró vizes ecetsavban oldjuk és tömény ammónium-hidroxid hozzáadása útján ismét kicsapjuk A kapott csapadékot vízzel kétszer, majd hideg acetonnal egyszer mossuk Ily módon 19,5 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint (az elméleti hozam 67,2%-a) kapunk, amelynek olvadáspontja 197—198 °C. A terméket magmágneses rezonancia-színképe alapján is azonosítottuk. A fenti mosás során alkalmazott acetont vákuumban szárazra pároljuk, maradékként még további, valamivel kevésbé tiszta terméket kapunk (2,5 g, az elméleti hozam 8,69^ a), amelynek olvadáspontja 194—196 °C. 2. példa 2.4- Diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítása 7,9 g a-etoxikarbonil-a-dietoximetil- ß-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionitrilt (0,02 mól) és ezzel egyenértékű mennyiségű kálium-hidroxidot 50 ml etanolban oldunk és az oldatot 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután 0,07 mól guanidin 50 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá és tovább folytatjuk a visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralást. Ezután némi etanolt elpárologni engedünk a forrásban tartott reakcióelegyből, hogy az elegy forráspontja 85 °C-ra emelkedjék. Körülbelül 20 óra múlva a visszafolyató hűtő alatt történő forralást abbahagyjuk és a reakcióelegyet lehűlni engedjük, majd a kivált terméket szűréssel elkülönítjük és etanollal mossuk. Az így kapott nyers terméket tisztítás céljából forró vizes ecetsavban oldjuk, majd ammónium-hidroxid hozzáadásával újból lecsapjuk. Ily módon 3,6 g tisztított 2,4-diamino-5- ■(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint (az elméleti hozam 62%-a) kapunk, amely 197—198°C-on olvad A terméket magmágneses rezonancia-színképe alapján is azonosítottuk. 3. példa 2.4- Diamino-5-(4^-dimetoxi-2-metil-benzil> -pirimidin (ormetoprim) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
