178137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-didehidro-prosztaciklin származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 178137 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1977. V. 10. (WE—553) Nagy-britanniai elsőbbségei: 1976. X. 20. (43445/76) 1976. XII. 20. (53060/76) 1977. III. 30. (13389/77) Közzététel napja: 1981. VII. 28, Megjelent: 1983. I. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 307/93 Feltalálók. Szabadalmas: Moncada Salvador vegyészmérnök, West Wickham, Whittaker Norman vegyész- The Wellcome Foundation mérnök, Beckenham, Nagy-Britannia Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás 5,6-didehidro-prosztaciklin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás prosztaglandin-származékok szintézisére és kémiai közbenső termékként való felhasználására, a találmány körébe tartozik továbbá az említett prosztaglandin-származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények 5 előállítása is. A PGG2 és PGHj prosztaglandin-endoperoxidokat arachidonsavból állítják elő, egy membránhoz kötött ciklo-oxigenáz enzimrendszer felhaszná- 10 lásával (ezt az enzimrendszert Hamberg és Samuelsson, Biochem. Biophys. Acta. 326, 448 -461, (1974) írták le), majd a kapott terméket a PGF2a, PGE2, PGD2 prosztaglandinokká vagy az A2-tromboxánná alakítják át. Az A2-tromboxán a proszta- 15 glandin-endoperoxidokkal egyező fontos biológiai tulajdonságokkal rendelkezik, összehúzó hatást fejt ki az elkülönített nyúl-aorta-csíkokra és a vértestecskék aggregációját idézi elő. A prosztaciklin szobahőmérsékleten, vizes közeg- 20 ben nem stabil, felezési ideje körülbelül 10 perc, aggregáció-gátló aktivitását azonban néhány napra tartósítani lehet, ha a hatóanyagot vizes alkáliddatban vagy vízmentes acetonban oldjuk és ezt az oldatot — 20 °C hőmérsékleten tároljuk. Általában a 25 prosztaciklin 10-40-szer hatásosabb aggregáció-gátló szer mint a prosztaglandin-Ej és 5—20-szor hatásosabb a prosztaglandin-D2-nél, hdott ezek az említett prosztagjandin-származékok már magukban is igen hatásos véitestaggregádó-gátló anyagok. 30 2 A további vizsgálatok során a prosztaciklin kémiai szerkezetét is sikerült felderíteni, az anyag szerkezetét az (I) általános képlet szemlélteti, amelyben R a prosztaciklin esetében hidrogénatomot képvisel, vö.: Johnson és munkatársai, Prostaglandins, 12/6, 915-928 (1976). A jelen találmány tárgyát olyan, az említett (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítása képezi, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy valamely farmakdógiai szempontból elfogadható kationt (ebben az esetben a prosztaciklin sóiról van szó) képvisel. A prosztaciklin farmakológiai szempontból elfogadható sóinak sorában az alkálifémsók, alkáli földfémsók, valamint a szerves bázisokkal képezett sók említhetők. A prosztaciklin sóit szintetikus úton a (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő - ahol Z1 és Z2 hidrogénatomot képvisel. A (II) általános képletű vegyületek jóddal vagy kálium-trijodiddal valamely fém-hidrogén-karbonát jelenlétében történő oxidációja az 5,6-kettőskötést támadja meg és a 9-helyzetű hidroxilcsoporton egyidejűleg vagy az oxidációt követően végbemenő dldizáció eredményeképpen a megfelelő (III) általános képletű vegyület jön létre. Ha azt a (III) általános képletű vegyületet azután valamely erre alkalmas bázissal, például valamely szerves bázissal vagy fém-alkoxiddal kezeljük, akkor dehidrohalogénezés útján létrejön az (I) általános képletű termékben kívánt 5,6-helyzetű kettőskötés. Ezt a reakciósor azat ot a 178137
