178128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
IS 178128 16 156—160 “C. NMR-spektrum sávjai (CDC13): 0,47, 1,30, 3,54, 3,78, 5,5, 5,73 és 7,52 ppm. 10. példa 5 17a-Hidroxi-20-metoxi-pregna-4,9(l 1),20- -tnén-3-on előállítása 2,0 g a 9. példa szerint előállított 20-metoxi- 10 -21-fenilszulfmil-pregna-4,9(l l),17(20)-trién-3-on 25 ml metanollal készített elegyéhez keverés közben 0,61 ml frissen desztillált trimetilfoszfitot adunk, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk 1,5 órás fórra- 15 lás elteltével a reakcióelegy már csak nyomnyi mennyiségű reagálatlan kiindulási anyagot tartalmaz (a kiindulási anyag mennyiségére a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok eredményei alapján következtethetünk). A reakcióelegyet további 20 1 órán át forraljuk, majd vákuumban körülbelül térfogatának felére betöményítjük. A termék kristályok formájában kiválik A kristályokat tartalmazó szuszpenzióhoz 10 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, a szilárd anyagot leszűr- 23 jük, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és metanol 1 :1 arányú elegyével mossuk, és levegőn szárítjuk. A szárított anyagot 10 ml Skellysolve B-vel mossuk, és vákuumban szárítjuk 1,4 g 17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,9(l l),20-trién-3-ont 30 kapunk, op.: 170-175 °C. fölöslegét vizes nátriumszulfit-oldattal eltávolítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, ionmentes vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk A habszerű maradékot 6 ml acetonnal eldörzsöljük. Kristályos termék formájában 21-bróm-17a-hidroxi-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20-diont kapunk NMR-spektrum sávjai: (CDC13): 0,62, 1,37, 4,35, 5,58 és 5,75 5, op.: 200-201 °C. 13. példa 17a ,2 l-Dihidroxi-pregna-4,9(l l)-dién-3,20-dion-21-acetát előállítása 21 -Bróm-17a-hidroxi-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20-diont (a 12. példa szerint előállított termék) 6 ml acetonban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,8 g káliumacetátot, 0,2 ml ecetsavat és 0,1 g káliumjodidot adunk A kapott szuszpenziót 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez acetont adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 10 ml ionmentes vízzel hígítjuk, lehűtjük, és a terméket leszűrjük. A terméket ionmentes vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, majd etiiacetátból átkristályosítjuk. 230—232 °C-on olvadó 17a,21-dihidroxi-pregna-4,9(l l)-dién-3,20-dion-21-acetátot kapunk NMR-spektrum sávjai: (CDG3): 0,67, 1,37, 2,17, 3,25, 5,02, 5,61 és 5,77 ppm. 11. példa A9(* *1-17a-Hidroxi-progeszteron előállítása C) példa 35 170-karboxi-17a-hidroxi-160-metil-androszta-4 £(1 l)-dién-3-on előállítása 0,26 g, a 10. példa szerint előállított 17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,9(l l),20-trién-3-on, 0,3 ml ionmentes víz és 0,030 g p-toluolszulfonsav elegyét 40 1 órán át körülbelül 25 °C-on keverjük. A reakció elegyhez körülbelül 2 ml ionmentes vizet adunk A kivált fehér, szilárd anyagot leszűrjük, ionmentes vízzel alaposan mossuk, és vákuumban szárítjuk. 0,24 g A9(n)-17a-hidroxi-progeszteront kapunk 45 op.: 206—211 °C. NMR-spektrum sávjai (CDC1,). 0,69, 1,36, 2,27, 3,23, 5,59 és 5,77 ppm. 71,8 g 17a,21 -dihidroxi-16/3-metil-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20-dion (a 3 725 392 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás 13. példája termékének hidrolízisével kapott termék), 1600 ml metanol, 320 ml ecetsav, 320 ml aceton és 80qjl víz keverékéhez állandó keverés közben 20—25 C-on niírogénatmoszférában 54,0 g nátriumjodidot adunk. 16 óra múlva a reakcióelegyhez 1,5 óra alatt 3 liter vizet adunk A kapott kristályokat levegőn szárítjuk. 12. példa 21 -Bróm-17a-hidroxi-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20-dion előállítása 0,475 g, a 10. példa szerint előállított 17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,9(l l),20-trién-3-on 5 ml metilénkloriddal és 0,13 ml piridinnel készített oldatát nitrogénatmoszférában, keverés közben 0—5 °C-ra hűtjük, és az oldatba hűtés közben 0,256 g 60 (0,082 ml) bróm 1 ml metilénldoriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a reakció vékonyrétegkromatográfiás úton kimutatott teljes mértékű lezajlásáig (körülbelül 1 órán át) keverjük, majd 1 n vizes sósavoldattal mossuk A bróm 65 50 D) példa 160-metil-androszta-4,9( 11 )-dién-3,17-dion előállítása A C) példa szerint előállított terméket 750 ml acetonnal feliszapoljuk, majd 1,5 óra ílatt 20-25 °C-on nitrogénatmoszférában 65 ml Jones-reagenst adunk hozzá. 200 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet 3 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat 3 n vizes sósav-oldattal, 3%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk Az etilacetátos fázist szénnel kezeljük, majd bepáraljuk A kapott kristályokat szűrjük és hideg etilacetáttal mossuk 8
