178128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
5 178128 6 ge nem döntő jelentőségű tényező. Amennyiben R21 helyén acetil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, és Y helyén klóratomot vagy brómatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületekből indulunk .d, a reakciót előnyösen jodid-sók jelenlétében hajtjuk végre, e vegyületek ugyanis elősegítik a kívánt anion beépülését a molekulába. A reakciót szerves oldószeres közegben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen poláros szerves anyagokat, így acetont vagy dimetilformamidot alkalmazunk, azonban egyéb szerves oldószereket, így etilacetátot is felhasználhatunk. A (IX) általános képletű vegyületeket ad) eljárás szerint savas hidrolízissel alakíthatjuk át (X) általános képletű 17a-hidroxi-progeszteron-származékokká. A hidrolízis során a (IX) általános képletű vegyületeket víz jelenlétében katalitikus mennyiségű savval, például p-toluolszulfonsawal kezeljük. A reakciót szerves d dószerek, például tetrahidrofurán, kloroform, etanol vagy aceton jelenlétében hajtjuk végre, oldószerként előnyösen vízzel elegyedő szerves folyadékokat alkalmazunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakció rendszerint körülbelül 15-60 perc alatt zajlik le, a reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel követhetjük. A kiindulási anyagként felhasznált (IX) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: valamely (IV) általános képletű propargilalkohol-szteroidot — ahol R3, R6, R,,, RI6, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti — R, 7_s_M általános képletű szubsztituált szulfenilezőszerrel - ahol M klóratomot, brómatomot, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolil-csoportot jelent és R2 7 jelentése fenil-csoport — reagáltatunk, a kapott (VI) általános képletű allénszulfoxid-vegyületeket - ahol R3, R6, Rj 1, Ri6, Rj 7, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti — valamely Z csoportot tartalmazó alkoxiddal — ahol Z jelentése a fenti - reagáltatjuk a Michael-addíció körülményei között, és a kapott (VII) általános képletű vegyületeket - ahol R3, R6, R11( Rlé, Rí 7 és Z jelentése a fenti — egy tiofil reagenssel kezeljük. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő (III) általános képletű androszténdion-típusú vegyületekből - ahol R3, R6, R,,, R16, a hullámos vonal és a szaggatott vonal jelentése a fenti. A felsorolt reakciókat összefoglalóan az (A) és (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. A következőkben az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott egyes eljárási lépéseket részletesen ismertetjük. A szintézis első lépés&en kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű androszténdion-típusú vegyületekben Rn előnyösen egy vagy két hidrogénatomot, oxigénatomot vagy (HJ30H) csoportot jelenthet A (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületekké, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületek A gyűrűjéhez kapcsdódó R3 szubsztituenst ketálképzéssel, enol-éter-képzéssel vagy enamin-képzéssel védjük, majd a védett vegyületet valamely acetilid-sóval, például lítium-acetiliddel reagáltatjuk. A reakció lezajlása után az A gyűrűhöz kapcsolódó védőcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk. Az enoléter-képzéshez felhasználható reagenseket és az így kialakított védőcsoportokat többek között a Bér. 723, 595 (1939) szakcikk ismerteti. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz kálium-terc-butoxidot és acetilént adunk. Ezt a reakciót a Chem. Abstr. 55, 27440 (1961) referátum ismerteti. A szintézis következő lépésében a (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületeket R17—S—M általános képletű szulfenilező reagensekkel reagáltatjuk. E vegyületekben M előnyösen klóratomot vagy brómatomot jelenthet. Az R, 7—S—M általános képletű szulfenilező reagenseket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő tiol szerves oldószerrel, így széntetrakloriddal készített oldatához szulfurilkloridot adunk [lásd Chem. Rév. 39, 269 (1946) és a 2 929 820 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás]. A szulfenilezési reakciót apoláros aprotikus oldószerben, például toluolban, kloroformban, éterben vagy metilénkloridban, legalább a kiindulási anyaggal ekvimoláris mennyiségű tercier amin-bázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A bázis fölöslege oldószerként is alkalmazható. A reakciót általában körülbelül -80 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül —70 °C-on hajtjuk végre. A reakciót célszerűen vízmentes közömbös gáz-atmoszférában, így nitrogén-, argon- vagy széndioxid-atmoszférában végezzük. Az ekvimoláris mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben vett R17-S—M általános képletű szulfenilező reagenst cseppenként adagoljuk a reakcióelegybe. Az R,7-S-M általános képletű szulfenilező reagenst az ekvimolárisnál lényegesen nagyobb mennyiségben is felhasználhatjuk, ebben az esetben azonban mellékreakciók fellépésével kell számolnunk. A szulfenilező reagens beadagolása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet körülbelül —30 °C és +25 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül -20 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután a szulfenilező reagens fölöslegét megfelelő bontó reagenssel, például vízzel, ciklohexénnel vagy alkoholokkal, így metanollal vagy etanollal elbontjuk, és a reakcióelegyet híg vizes savoldattal, például 1 n vizes sósav-, kénsav-, foszforsav- vagy ecetsav-oldattal mossuk. A vizes savóidat koncentrációja nem döntő jelentőségű tényező. A sav fölöslegét közismert semlegesítőszerekkel, például nátrium-hidrogénkarbonáttal megkötjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott terméket ismert módon kristályosítjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben. Feltételezésünk szerint a (IV) általános képletű propargilalkohol-vegyületek és az RI7— S—M általá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
