178105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta[(halogén-aril)-malonamido]-7alfa-metoxi-3-[(alkil-tetrazol-5-il v -1,3,4-tiadiazolil-2-il)tiometil]-1-detia-1-oxa-3-cefém-4-karbsav-származékok előállítására
178105 4 5-karbonsavak és karboxil-származékaik előállítására vonatkozik. Az I általános képletben szereplő Ar jelentéseiben a Hal vagy Hal’ jelzésű halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az -OR jelzésű védett hidroxilcsoport a reakciók során a hidroxilcsoporton végbemenő nemkívánt mellékreakciók meggátlására alkalmas csoport vagy a biológiai aktivitást fokozó csoport. Ide tartoznak az olyan ismert védőcsoportok, amelyek könnyen eltávolíthatók a molekula más részeinek károsodása nélkül. 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, szubsztituált aralkoxi-csoportok. A fenolos hidroxilcsoport egy erős bázissal (például nátriummal, káliummal sót képezhet. A -COA és -COB csoport karboxilcsoport vagy sóképző karboxilcsoport. A —COA és —COB csoport lehet védett karboxilcsoport is, a vegyületek szintézis alatti stabilitásának biztosítására vagy embereknek orális beadás céljára. A védés történhet észter, vagy só formájában vagy hasonlóképp, úgy hogy a szabaddá tétel a molekula más részeinek károsodása nélkül menjen végbe. A —COA vagy -COB csoport lehet például kevés szénatomos alkil-észter, tetszés szerint halogénatommal, 1—3 szénatomos áltól-. 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált monociklusos vagy diciklusos aril-észter, alkálifém só (így lítium, nátrium vagy kálium só), alkáli földfém só (így magnézium, kalcium vagy acetoxi-kalcium só), és hasonló védett karboxilcsoport. Az I általános képletű vegyületekben a védett karboxilcsoport valamilyen gyógyszerészetileg és gyógyászatilag elfogadható sót vagy észter-csoportot képezhet. Egyéb védőcsoportokat a szintézis során ilyen védőcsoportokkal kell helyettesíteni. Ennélfogva a fent említett csoportok széleskörűen változhatnak a találmány oltalmi koren belül. A Hét csoportban előforduló rövidszénláncú alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport. Előnyös -COA és -COB csoport a karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadott sója (például nátrium, kálium, magnézium vagy kalcium só), gyógyszerészetileg elfogadható észtere. Előnyös rövidszénláncú alkilcsoport a Hét csoportban a metilcsoport. Ammt előbb említettük, a jelen találmány feltalálói közül ketten fedezték fel az aril-gyűrűn halogént nem tartalmazó megfelelő vegyületeket (51-33401. sz. és 51-50295. sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés). A jelen találmány szerinti I általános képletű értékes vegyületek a következő jellemző farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek: (1) Az 1 általános képletű vegyületek a megfelelő nem halogénezett vegyületekhez viszonyítva: a) Gram-pozitív baktériumokkal szemben 2-4- szer erősebb antibakteriális hatásúak, b) vérben hasonló szintet tartanak, és hasonló felezési idejűek, c) hasonló antibakteriális hatásúak Gram-negatív baktériumokkal szemben, d) egerek bakteriális fertőzésektől való védelmére előnyös szerkezetűek a fenil-malonil-csoport fenilgyűrűjén 2-helyzetben fluoratomot jelentő Hal csoporttal szubsztituált származékok, e) kisebb stabilitásúak, és f) jobban kötődnek a szérum proteinekhez, és humán szérumban gyorsabb az antibakteriális hatás csökkenésének sebessége. (2) A fenilcsoporton hidroxilcsoportot és halogénatomot tartalmazó 1 általános képletű vegyületek a megfelelő nem-halogénezett vegyületekkel szemben a következő tulajdonságokkal rendelkeznek: a) erősebb antibakteriális aktivitás Gram-pozitív baktériumokkal és Proteus törzsekkel szemben, b) fokozottabb antibakteriális aktivitás Gram-negatív baktériumokkal szemben, Pseudomonas aeruginosa kivételével, c) hasonló abszorpció vérfolyadékba, d) hasonló szérum-protein kötődés és stabilitás, és e) meglehetősen erős védő hatás in vivo bakteriális fertőzések ellen, ha a vegyület a malonamido-oldallánchoz kapcsolódó fenilcsoporton 2-helyzetben fluoratomot tartalmaz. A fenti (1) és (2) esetekben a Hal szubsztituens fajtája, elhelyezkedése és száma nagy befolyással van az antibakteriális hatásra. Fluoratom sokkal hatásosabb, mint klóratom, és az aktivitás a Hal szubsztituensnek a fenilgyűrűn elfoglalt helyzetétől függően a 4, 3, 2 sorrendben növekszik. Trifluor-metil-csoport hatásosabb, mint klóratom vagy fluoratom. Az erős protein-kötődés miatt dihalogén-fenil-csoport az aktivitás szempontjából rosszabb, mint monohalogén-fenil-csoport. A hidroxilcsoport elhelyezkedése is befolyással van az antibakteriális hatásra, és az aktivitás, főként Gram-negatív baktériumokkal szemben, a hidroxilcsoportnak a fenilcsoporton elfoglalt helyzetétől függően a 2. 3, 4 sorrendben növekszik. Az RO-csoport helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek erős antibakteriális szerek Pseudomonas és Enterobacteria törzsekkel szemben. Előnyös Het-csoport az l-metil-5-tetrazolil-csoport. Amint az előzőekben említettük, az I általános képletű vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben jelentős antibakteriális hatást mutatnak, és humán gyógyszerekként, állatgyógyászati szerekként és fertőtlenítőszerekként használhatók. Szokás szerint szájon át vagy parenterálisan adhatók embernek vagy állatnak 0,05- -50 mg/testsúlykilogramm napi dózisban. Használhatók Gram-pozitív baktériumok (például Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes. Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae) vagy Gram-negatív baktériumok (például Escherichia coli. Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi vagy Serratia marsescens) által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzé-5 10 15 20 25 30 35 4!) 45 50 55 60 65
