178092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-cefém- v 6-alkoxi-penám származékok előállítására
13 178092 14 keverés és jéghűtés közben 0,35 ml trietil-amint, majd 585 mg triklór-izocianursavat adunk és a reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyo- 5 máson bepároljuk. A kapott nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával (szilikagél rétegvastagság 0,2 cm, méret 20 x 20 cm, 10:1 térfogatarányú benzd : etil-acetát eluálóelegy) tisztítva 145 mg 3-metil-7ß-o-nitro-benzolszulfenil-imino-3- 10 -cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk. Ezt a terméket az 1. példában leírt eljárás szerint reagáltatva 99 mg 7a-metoxi-3-metil-7/3-o-nitro-benzolszulfenil-amino- 3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk, mely tulajdonságaiban megegyezik 15 az 1. példa eljárása szerint előállított termékkel. 10. példa 3-Acetoxi-metil-7a-metoxi-7j3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav-benzhidril-észter a) 2,0 g 3-acetoxi-metil-7j3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem- 4-karbonsav-benzhidril-észtert 100 ml benzolban oldunk. Az oldathoz keverés közben és szobahőmérsékleten 70 g aktív mangán-dioxidot adunk és a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után az oldhatatlan anyagokat leszűrve és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva, 1,40 g 3-acetoxi-metil-7-o-nitro-benzolszulfenil-imino- 3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk. Olvadáspont: 134—135 °C, Infravörös-spektrum (Nujol): 1780 cm-1, PMR-spektrum (CDC13) S ppm: és 3,65 és 5,08 2,01 3,39 4,85 5,47 7,08 7,25-8,60 (3H, szingulett), (2H, AB-kvartett, (2H, AB-kvartett, (1H, szingulett), (1H, szingulett), (14H, multiplett). 19 Hz), 14 Hz), 25 30 35 40 b) 122 mg 3-acetoxi-metil-7/3-0-nitro-benzolszulíinil-amino- 3-cefem4-karbonsav-benzhidril-észter és 3 ml kloroform oldatához egymás után 0,5 ml kloroformban 233 mg kinolint, és 1 ml kloroformban 72 mg tionil-kloridot adunk jeges vízhűtés közben. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A kapott oldathoz ezután 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 70 ml etil-acetátot adunk és az elegyet jól átkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk és 2 x telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott olajos terméket 4 g szilikagélen kromatografáljuk. Benzolos eluálás után az oldatot bepárolva 37 mg 3-acetoxí-metíl-7-o-nitro-benzolszulfenil-imino- 3 -cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk, mely azonos az előbbi a) eljárás vizsgált mintájával. Az előbbiek szerint előállított 1,0 g 3-acetoxi-metil-7-o-nitro-benzolszulfenil-imino-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert a 3. példa eljárása szerint reagáltatva 750 mg 3-acetoxi-metil-7a-metoxi-7j3-o-nitro-benzolszulfenil-amino- 3-cefem4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk, melynek tulajdonságai azonosak a 3. példa szerint előállított termék tulajdonságaival. 11. példa 7j3-(2,4-Dinitro-benzolszulfenil-amino)-7a--metoxi-3-metil-3-cefem4-karbonsav-t--butil-észter 2,0 g 7j3-(2,4-dinitro-benzolszulfenil-amino)-3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-t-butil-észtert 100 ml benzolban oldunk, az oldathoz keverés közben és szobahőmérsékleten 60,0 g aktív mangán-dioxidot adunk, és a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a szűrletet csökkentett’ nyomáson bepároljuk, így 1,35 g 7-(2,4-dinitro-benzolszulfenil-imino)-3-metil-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk. Olvadáspont: 187-188 °C, Infravörös-spektrum (Nujol): 1790 cm-1, PMR-spektrum (CDC13) 5 ppm: 1,58 (9H, szingulett), 2,18 (3H, szingulett), 3,25 és 3,60 (2H, AB-kvartett, J = 18,5 Hz), 5,45 (1H, szingulett), 8,38—9,23 (3H, multiplett). Az így kapott 7j3-(2,4-dinitro-benzolszulfenil-imino)-3-metil-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert a 2. példa eljárása szerint reagáltatva 1,2 g 7j3-(2,4-dinitro-benzolszulfenil-amino)-7a-metoxi-3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk, mely azonos a 2. példa eljárása szerint előállított termékkel. 12. példa 7a-Metoxi-3-metil-7j3-pentaklór-benzol-szulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav-t--butil-észter 500 mg 3-metil-7j3-pentaklór-benzolszulfenil-amino- 3-cefem4-karbonsav-t-butil-észter és 25 ml benzol oldatához részletekben 15 g aktivált mangán-dioxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd újabb 10 g mangán-dioxidot adunk hozzá és a keverést 1 óra hosszat folytatjuk. A szilárd anyagokat leszűrjük és benzollal jól kimossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, így 88 mg 3-metil-7-pentaklór-benzolszulfenil-imino-3- -cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk. Olvadáspont: 195—197 °C, Infravörös-spektrum (Nujol): 1760, 1705 cm-1, PMR-spektrum (CDC13) 5 ppm: 1,56 (9H, szingulett), 2,10 (3H, szingulett), 3,22 és 3,45 (2H, AB-kvartett, J = 18 Hz), 5,28 (1H, szingulett). 7
