178092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-cefém- v 6-alkoxi-penám származékok előállítására

9

178092

10

4,58 (1H, szingulett),

4,93 (1H, szingulett),

8,35—9,08 (3H, multiplett).

3. példa

3-Acetoxi-metil-7o:-metoxi-7/3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter

515 mg 3-acetoxi-metil-7-o-nitro-benzolszulfenil-imino-3-cefem- 4-karbonsav-benzhidril-észtert 60 ml metanol és 40 ml benzol keverékében oldunk. Az oldathoz keverés közben és szobahőmérsékleten 155 mg p-toluolszulfonsav-hidrátot adunk, és a keverést 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután, a reakció megszakítására, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és 3 x etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfíával, szilikagél és benzol : etil-acetát (10 :1 térfogatarány) eluálóelegy alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárással por formájában 388 mg 3-acetoxi-me íil-7ú-metoxi-70-o-nitro-benzolszulfenil-amino- 3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk.

Infravörös-spektrum (CHC13): 3340, 1788,

1747 cm"1,

PMR-spektrum (CDC13) Ő ppm:

1,99 (3H, szingulett),

3,32 és 3,47 (2H, AB-kvartett, J = 18,5 Hz),

3,56 (3H, szingulett),

4,31 (1H, szingulett),

4,86 és 5,03 (2H, AB-kvartett, J = 14 Hz),

4,93 (1H, szingulett),

6,98 (1H, szingulett),

7,25—8,45 (14H, multiplett).

4. példa

6a-Metoxi-6j3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-penicillánsav-p-bróm-fenacil-észter

558 mg 6-o-nitro-benzolszulfenil-imino-penicillánsav-p-bróm-fenacil-észtert 15 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, —78 °C hőmérsékleten, lítium-metilát-oldatot adunk, melyet 36,2 mg fémlítium és 6 ml vízmentes metanol reakciójával készítünk. A reakdóelegyet 30 percig -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 18 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk hozzá és további 3,5 óra hosszat —78 °C hőmérsékleten keveqük, míg átlátszó oldatot nem kapunk. A reakcióelegyhez ezután 0,5 ml ecetsavat, majd 12 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával (szilikagél rétegvastagság 0,2 cm, méret 20 x 40 cm, futtatóelegy benzol : etil-acetát 10:1 térfogatarány) tisztítjuk, és az Rf = 0,4 vegyületet

elkülönítjük. Az eljárással 182 mg 6a-metoxi-6/5- - o -n i t r o - b enzolszulfenil-amino-penicillánsav-p-bróm-fenacil-észtert kapunk.

Olvadáspont: 148-150 ° C,

5 Infravörös-spektrum (Nujol): 3300, 1790 cm-1, PMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

1,68

(6H, szinguleti),

3,53

(3H, szingulett),

4,30

(1H, szingulett),

10 4,80

(1H, szingulett).

5,38

(2H, szingulett),

5,45

(1H, szingulett),

7,23-8,38

(8H, multiplett).

15

5. példa

6a-Metoxi-6/3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-penicillánsav-p-bróm-fenacil -észter

20

2,0 g 60-o-nitro-benzolszulfenil-amino-penicillánsav- p-bróm-fenacil-észtert 100 ml benzolban oldunk. Az oldathoz keverés közben és szobahőmérsékleten 60,0 g aktív mangán-dioxidot adunk és a 25 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat tovább keverjük. A reakció befejezése után a nem oldódó anyagot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az eljárással 1,38 g 6-o-nitro-benzolszulfenil-imino-penicillánsav-p-bróm-fenacil- 30 -észtert kapunk.

Infravörös-spektrum (Nujol): 1780 cm"1, PMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:

1,65

(3H, szingulett),

1,72

(3H, szingulett),

35 4,80

(1H, szingulett),

5,43

(2H, szingulett),

5,97

(1H, szingulett),

7,22-8,53

(8H, multiplett).

40 Az így kapott 1,38 g 6-o-nitro-benzolszulfenil-imino-penicillánsav-p-bróm-fenacil-észtert a 4. példa eljárása szerint kezeljük, így 451 mg 6a-metoxi-60- -o-nitro-benzolszulfenil-amino- penicillánsav-p-bróm-fenacil-észtert kapunk, melynek tulajdonsága meg- 45 felel a 4. példa szerint előállított termék tulajdonságának.

6. példa 50

7a-Metoxi-3-metil-7j3-p-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észter

2,0 g 3-metil-7j3-p-nitro-benzolszulfenil-amino-3- 55 -cefem-4- karbonsav-t-butil-észtert 100 ml benzolban oldunk. Az oldathoz keverés közben és szobahőmérsékleten 60,0 g aktív mangán-dioxidot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat tovább keverjük. A reakció befejezése után a nem 60 oldódott anyagokat leszűrjük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az eljárással 1,65 g 3-metil-7-p-nitro-benzdszulfenil-imino-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk.

Olvadáspont: 169-170 °C,

65 Infravörös-spektrum (Nujol): 1790 cm" ,

5